カリコ理論
１９９０年代にタンパク質の補充療法としてのプラットフォームとしてｍＭＲＡの研究を開始。このｍＭＲＡは自己たんぱく質をコードしているため翻訳に有害な免疫効果が出るとは考えられなかった。しかし人樹状細胞にｍＭＲＡをトランスフェクトしたりすると炎症性サイトカイン（IL１IL6TNFα）が誘発されることを発見した。これではたんぱく合成できない。そこで修飾ウリジンが含まれているtＭＲＡは非炎症性でありＴＲL７やTRL8感知されることに気が付いた（２００５年）樹状細胞に導入しても炎症性サイトカインを出さない。
その後の研究ではシュウドウリジンを含むmRNAは未修飾のmRNAとは異なりインターフェロンを誘導しないため少量のmRNAでタンパク質補充療法が出来た。このことより造血ホルモンであるエリスロポエチンをコードしたmRNAと導入剤とでたんぱく合成が出来貧血が治った。自然免疫を無視した目的タンパクを作った。（ウリジンを一メチルシュウドウリジンにすると非免疫原性になる。このことより新型コロナワクチン感染症に効果的なmRNAの開発を可能にしたヌクレオチド塩基修飾に関することを見い出した。この理論が優れているのは①免疫回避②リポヌクレアーゼにより分解されない③翻訳の高速化
この理論に基づいてmRNAワクチンができるか？を考えた。kariko理論によれば非修飾型の方がワクチンに使える考えだった。そこでそこで工夫がなされた。(Paｒdi２０１７年）①アジュバンドとして脂質ナノ粒子に包むことによりリンパの流れに沿って樹状細胞に行きやすくなった。②キャップ鞘をつけることによりmRNAワクチンが安定した。③遺伝子を変えてスパイクを開く様に設計した。
結果はLNP修飾ウリジンは樹状細胞にて瞬間的な炎症で全身炎など起こし（協力なアジュバンド活性）炎症性サイトカインと同時にヘルパーTがサイトカイン放出する。一歩作られ続けるスパイク蛋白に対してTreg細胞（抗原提示あり）による抑制性サイトカイン（IL10,TGFβ）が作動し免疫抑制が起こる。自然免疫系にも抑制される。よって感染爆発、癌の発生の可能性。それから約６か月続き今度はTｒeg細胞解除されるとT細胞感作攻撃を受けBY STANDINGACTIBATIONとして自己抗体ができ自己免疫疾患がおこる。
2024年08月22日 13:33
