広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

分子生物学⑧T細胞分化におけるSTATの役割

STAT・・・シグナル伝達と転写因子の２つの働きを持つ蛋白。細胞の分化・増殖を制御する。
【経路１サイトカイン⇒STAT】転写因子STATの活性化⇒TyrK会合型受容体⇒JAK（Tyrk）の活性化⇒STATの活性化。STATは「シグナル伝達」と「転写の活性化（転写因子）」の２つの働きを持つ蛋白である。一般的には受容体からのシグナルはキナーゼやアダプター蛋白によって次次に蛋白が活性化（リン酸化）され最終的には転写因子によって転写が制御されますがSTATを介するシグナル伝達ではこの過程がSTAT単独で可能となるので他の経路より仕事が速くなります。STATは１～６までありそれぞれの活性化が細胞の分化・増殖を制御します。TH1への分化に重要な転写因子はSTAT４とTBet（IFN-γ、IL12）TH2への分化はSTAT６とGATA３（IL4、PGE2）TH17の分化にはSTAT３とRORγt（TGF-β、IL6、IL２３）、Treg細胞にはSTAＴ５Ｆｏｘｐ３（ＴＧＦβ）

上顎洞粘液嚢胞

上顎洞粘液嚢胞は液体をためた袋上の病変（嚢胞）（mucocele）できた状態である。嚢胞の中は透明～黄色の液体ややや粘り気のある液体が溜まっている状態である。【原因】①原発性・・・副鼻腔の粘膜が慢性的に炎症を起こし粘膜の中にある「粘液腺」の出口が詰まることにより起こる。その部分が風船のように膨らみ液体が溜まって嚢胞になります。②術後性・・・１上顎洞根治手術後の数年後に上顎洞に嚢胞が出来る場合（ＰＯＫＺ）２顔面外傷後・・・交通事故や転倒などで顔面骨折した後骨のずれや傷跡がきっかけで嚢胞が出来る。３歯科治療後・・・数年になっtr嚢胞が見つかることがあります。【症状】頭痛、頬や目の下、額の痛み・重さ、顔面の腫れや違和感、歯の痛み、片側の鼻つまり、鼻水【治療】Ａ症状がほとんどなく小さい嚢胞⇒定期的な経過観察。副鼻腔が元のように通気・排出できるようにすることが目的。Ｂ薬物治療、穿刺吸引Ｃ内視鏡下副鼻腔手術（ＥＳＳ）・・・鼻から内視鏡と細い器具を挿入して副鼻腔に到達さえる。嚢胞の壁を開放し中身を排出しやすくしたり場合によっては嚢胞壁の一部を切除する。副鼻腔炎をともなっているときは他の副鼻腔も広く開放し空気の通りと排出をよくするように手術します。




 

分子生物学⑦細胞内シグナル　細胞増殖・アポトーシス制御（転写因子とは？）

【遺伝子発現】DNAに記録されている遺伝情報はDNAの複製により子孫に伝えられていきます。その一方で、遺伝情報はDNAからRNAへとコピー「転写」されさらにNNAから蛋白へと「翻訳」されることによって蛋白機能が実現されていきます。このように蛋白が合成されることを「遺伝子発現」という。その特定の遺伝子から転写を進めるのが「転写因子」と呼ばれている蛋白である。【MAPKカスケード（マップキナーゼカスケード）】シグナル伝達でよく登場する一連の流れのことです。MAPKKKがMAPKKを活性化しMAPKKはMAPKを活性化する。これらはシグナル伝達物質である。MAPKKKはセリンスレオニンキナーゼでMAPKKはスレオニン、チロシン両方をリン酸化する。MAPKは細胞の増殖・分化あるいは逆にアポトーシスといった細胞の制御するシグナル蛋白でERK、P38、JNKの３つがある。最終的にFosとJunの複合体であるAP-1という転写因子を活性化します。

分子生物学⑥細胞内シグナル受容体の種類と活性化

シグナル伝達の入り口である受容体の種類
①受容体型チロシンキナーゼ（増殖因子受容体）・・・受容体そのものがチロシンキナーゼ（TyrK）のドメインを持つ受容体。リガンドの結合によって２つの受容体が近づくことによって細胞内のTyrKドメインが互いにチロシン残基をリン酸化しあい活性化が始まります。リガンドの結合によって受容体がクロスリンクされ近づいて二量体になることで活性化が始まるパターンが多いです。EGF（上皮増殖因子）VEGF(血管内皮増殖因子）PDGF（血小板由来増殖因子）IGF（インシュリン様成長因子）及びインシュリンの受容体が分類され増殖因子受容体と呼ばれています。②チロシンキナーゼ会合型受容体・・・この受容体は自身はTyrK受容体は持ちません。その代わりに非受容体型TyrK型と結合しリガンドが結合するとそのTyrKが活性化されるという受容体です。活性の仕方は①と同じである。サイトカインの受容体はほとんどがこれです。JAKやSrcファミリーと呼ばれるTyrKと会合。ILやIFN、TNF、GM-CSF受容体。TCRやBCRも「スーパーファミリー受容体」と呼ばれこの分類です。③G蛋白共役型受容体・・・細長い分子が７回細胞膜を貫通しそこに３つのG蛋白が結合している受容体である。ケモカインやPGD２受容体がここで分類されます。【G蛋白】上流の受容体や活性因子によりGDP結合型G蛋白がリン酸化されGTP結合型になることで活性化する蛋白である。GDP結合時⇒OFF、GTP結合時⇒ONとして下流の酵素として働く。Ｇｓ、Ｇｉ、Gｑのサブクラスがある。Ｇｓはアデニル酸シクラーゼが効果器に働きセカンドメッセンジャーとして反応する（血管平滑筋弛緩、心筋収縮、血小板凝集抑制）。Giは抑制として働く。μ受容体とか。ＧｑはホスホリパーゼＣでＩＰ３（イシリトール３リン酸）⇒Ｃａ２＋を上昇させる。④ＩＬ１、ＴＬＲ４・・・ＩＬ１だけは他のＩＬの受容体と活性経路がｋｐｔｐなりＴＲＬと同じ経路です。



 

分子生物学⑤細胞内シグナル蛋白キナーゼ（活性化）

サイトカインなどがリガンドとして受容体に結合すると細胞はその刺激によってさまざまなアクションを起こします。増殖・分化であったりサイトカインの産生であったり、接着分子の発現、遊走、脱顆粒であったりアポトーシスなど免疫細胞の活動はほとんどすべてが何らかの受容体の刺激によって行われる。【細胞や蛋白の「活性化」とは何か？】細胞の膜やその中には受容体からの刺激を伝達するための蛋白（分子）がたくさんあります。その刺激の多くは「蛋白の一部がリン酸化される」ことによってその蛋白が酵素として機能を発揮し次の蛋白をリン酸化させるという刺激の伝導が行われている。活性化というのは機能が発揮できる状態になるという意味で細胞内の蛋白のリン酸化が次々に連動して刺激が伝わっていく状況を指しシグナル伝達の最終目的は遺伝子の転写遺伝子を活性化しある目的の遺伝子を発現させることで細胞の機能を実現させることです。【セリンスレオニンキナーゼとチロシンキナーゼ】キナーゼとはリン酸化酵素（蛋白）のことで細胞はその機能のために細胞内蛋白のリン酸化を繰り返しています。キナーゼも酵素蛋白だからリン酸化、脱リン酸化によってON/OFF調節を受けます。細胞内蛋白の３０％以上がキナーゼによるリン酸化を受け細胞内のさまざまなシグナル伝達や代謝の調節因子として機能しています。キナーゼはアミノ酸分子のうち９９％がセリンスレオニンキナーゼで残りはチロシンキナーゼ（TyrK）です。ですがTyrKの方が細胞の働きにとって重要な場合が多い。TyrKの機能異常が病気の原因になることが多い。TyrKは癌の移動や増殖（EGF）、アポトーシスの調節に関与することが解明されており特定のTyrKの阻害により癌の増殖を抑える「分子標的薬」が使われている。非小細胞がんに使われているゲフェチニブ®イレッサはTyrk阻害薬である。慢性骨髄性に対するイマチニブ（BCR-ABL阻害薬）はチロシンキナーゼ阻害薬です。
 

④分子生物学細胞移動のメカニズム

「炎症が始まり、好中球が炎症局所に遊走する」過程を分子生物学的に説明します。【血管の拡張が血流を遅くする】炎症はマクロファージが炎症性サイトカイン（IL1、IL6、TNFα）やケモカインCXCL８を産生するところから始まる。これらのサイトカインの多くは血管内皮細胞を活性化する作用を持っている。感染細胞に存在する種々の細胞から産出される脂質メディエーターも血管内皮細胞を活性化する。これらの作用より拡張して太くなった血管の血流はいつもより流れが遅くなります。そして血管内皮細胞は炎症性サイトカインにより活性化するとP/Eセクレチン、ICANー１といった接着分子を表面発現します。以上から血管の中を流れる好中球はスピードが緩まり、血管内皮細胞に接着しやすい状況になります。【ローリングからトランスマイグレーションへ】流れが遅くなった好中球が初めに血管内皮に結合するには好中球のリガンドであるシアリルLewsｘが血管内皮細胞状のP/Eセクレチンに結合する。しっかり結合するのではなく転がっている状態です。これを「ローリング」と呼ばれます。次に転がりながらだんだんスピードが落ちた好中球はαLβ２やαMといった接着分子で血管内皮のICAMー１としっかり結合します。静止した好中球はケモカインの誘導により（透過性の亢進した）血管内皮細胞の隙間から血管外へ抜け出そうとしています。この過程は「トランスマイグレーション（血管内皮細胞間移行）」という。血管を抜けた好中球は濃度勾配に従って局所炎症に遊走していきます。【細胞移動の誘導はさまざまな分野で重要】細胞が移動するメカニズムはサイトカイン、ケモカインおよび接着分子により制御されています。好酸球の移動、リンパ球のホーミングあるいは癌細胞のすべての細胞の移動に対してサイトカイン、ケモカイン、接着分子は重要な役割を果たしている。

 

分子生物学③接着分子

【細胞の状態で表面の接着分子が変わる】上皮細胞にはその表面や細胞間にはつなぎ目がありそれは接着分子を表現したものです。接着分子はもともと細胞表面上に顔を出しているものではなく普段は表面発現せずにサイトカイン・ケモカイン、脂質メディエーターなどの刺激によって細胞が活性化することで表面発現するものがある。さらに接着分子同士の「結合力」も細胞が活性化することでその結合力が変化します。接着分子は細胞の活性化に伴い表現発現が行われたり、結合力が増強されたりすることで細胞の移動、遊走に深く関与します。【接着分子のリガンド】接着分子は決まった相手としか結合しません。決まった相手というのはリガンドのことです。血管内皮細胞に表面発言する「Ｐセクレチン」や「Ｅセクレチン」は白血球が持つ「シリアルＬｅｗｉｓⅹ」という共通のタンパクがリガンドとなる。気道上皮細胞や血管内皮細胞に多く出現する「ＩＣＡＭ－１」は白血球各種に発現する「ＬＦＡ－１」や「Ｍａｃ－１」といった複数のリガンドが結合する。

分子生物学②ケモカイン、遊走物質

細胞がどのようなメカニズムで炎症局所に集まってくるのか？血流にのって流れている好中球がわざわざ血管からはいでて局所に遊走してくるにはそれなりの指令と原動力が必要です。その指令と原動力になっているのがサイトカイン、ケモカイン、接着分子です。【細胞はケモカインの濃い方へ進む】ケモカインとはサイトカインの中でも白血球を呼びよせる効果を持つものを言います。ケモカインが細胞を引き寄せるメカニズムはまだ解明されていない点も多いのですが細胞はケモカインの濃度勾配に従って濃い方に進もうとします。【ケモカインレセプター】ケモカインもサイトカインと同じ様にそのケモカインに対するレセプター（受容体）を持つ細胞にしか作用しません。サイトカインとサイトカインレセプターは1対１ではなく１つのケモカインが複数のケモカインレセプターと結合する。好中球の代表的なケモカインはCXCL8（IL８）産生細胞はマクロファージ、繊維芽細胞、血管内皮、マスト細胞⇒好中球。CCL5産生細胞TH2、マクロファージ、繊維芽細胞、血管内皮、血小板、好酸球⇒好酸球。CCL１１産生細胞マクロファージ、TH2、上皮細胞、血管内皮細胞⇒好酸球。C5a補体⇒好酸球、好中球。PAF（脂質メディエーター）産生細胞Mast、マクロファージ⇒好酸球、好中球PGD2（脂質MET）産生細胞Mast、マクロファージ⇒好酸球、TH2

歯周病の骨免疫

歯は粘膜上皮細胞を貫通して顎骨に直接植立しており非常に特殊でほかの上皮組織にみられない存在である。そのため周囲組織は常に口腔常在菌に見舞われ感染に対して弱い。歯周病の病態は口腔細菌叢（PG菌など）の量的、質的バランス（善玉２、悪玉１、日和見７の割合、オーラルフローラ）が崩れることによっておこるとされてきた。しかし最近はその他の因子である咬合異常によりさらに病態が進んでいくとされてきている。歯周炎による歯槽骨破壊のメカニズムは口腔内において口腔衛生不良状態であれば口腔内常在菌の質的、量的バランス崩壊により歯周菌特に悪玉菌である嫌気性桿菌（P・G菌など）が繁殖して感染すると炎症が起きる。人の歯周組織においてLPSなどの成分が抗原提示細胞（マクロファージ、樹状細胞）⇒ナイーブT⇒IL２３⇒TH17＆eｘＦｏｘｐ３ＴＨ１７⇒歯根膜繊維芽細胞、骨芽細胞←活性化マクロファージなどにより炎症性サイトカイン（IL1、TNFα）。歯根膜繊維芽細胞⇒IL6⇒TH17細胞がIL１７放出し歯肉上皮細胞に抗菌ペプチド産出さえ好中球の遊走⇒OSM⇒骨芽細胞⇒RANKL上昇、OPG低下（RNKKLとRANKの結合を阻害する骨保護因子）⇒破骨細胞⇒歯槽骨吸収⇒感染歯の脱落。
 

外来小手術例と口腔疾患（ここ近年当クリニックの症例数）

歯根嚢胞摘出（歯根端切除）多数例　　　　　　外傷（歯肉裂傷）　25例　　　　　　　　　　歯槽骨骨折１例                              外傷性顎関節炎５例　歯牙再植３例
エプリース　　１例　　　　　　　　　　　　白板症　　　5例　　　　　　　　　　　　　　　ブラキシズム多数例　　　　　　　　　下顎隆起切除術２例
Quinke浮腫１例　　　　　　　　　　　　　　エリテマトーデス２例　　　　　　　　　　　　　inplant 352                                   血管腫1例
舌痛症　１５例　　　　　　　　　　　　　　　顎関節症　多数例(月に３症例～５症例）　　　　咬合性外傷多数例                       
顔面神経麻痺　　２例　　　　　　　　　　　頸肩腕症候群４例　　　　　　　　　　　　　　　開口障害　10例
粘液嚢胞摘出　　　７６例　　　　　　　　　　三叉神経痛　１例　　舌咽神経痛１例　　　　　　　　　　　　再発性アフタ性口内炎　多数例
歯牙再植（外傷）　　　　　　　　　　　歯原性角化嚢胞（開窓療法）１例　　　　　　　　　　睡眠時無呼吸症候群　３例
Fope　　　多数例　　　　　　　　　　　　　　口内炎（難治性）多数例　　　　　　　　　　　習慣性顎関節脱臼　１例
口腔カンジタ症　7　例　　　　　　　　　　舌繊維腫　１例　　　　　　　　　　　　　　　　歯性上顎洞炎　　　　５例
口腔内切開　　多数例　　　　　　　　　　　　口唇ヘルペス　多数例　　　　　　　　　　　　正中埋伏過剰歯　　　３例
唾石摘出術　4　例　（腺体内唾石１例）　　　膠原病５例　　　　　　　　　　　　　　　　　　舌小帯頬小帯癒着症　多数例
ANUG　　　１例　尋常性天疱瘡　　　川崎病１例　甲状腺機能亢進３例　橋本病５例　　関節リウマチ多数例
悪性腫瘍生検　５例
扁平苔癬　　　3例　埋伏智歯抜歯　多数例        　クローン病2例巨細胞性動脈炎１例成人スチル病 １例線維筋痛症１例 上顎埋伏過剰歯２例      舌癒着剥離手術。  鼻口蓋管嚢胞、切歯間嚢胞  令和６年１２月現在