広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

がん予防できるか？

がんを見つける、見極める

再発と転移

【転移や再発の原因「がん肝細胞」】再発の原因は残ってしまったがん細胞ですが最近これが普通のがん細胞と異なる「がん幹細胞」である可能性が高いことがわかり転移も同じように考えられるようになった。幹細胞とは自らと同じ細胞を増やす能力（自己複製能）と様々な細胞に分化する能力（多分化能）を持つ細胞である。胚性幹細胞（ES細胞）は受精卵が数回分裂した細胞でまだ未分化していないためどんな細胞にもなれる。（マクロファージ、ニューロン、脂肪細胞、平滑筋細胞、アストロサイト、オリゴデンドサイトetc）。胚性幹細胞のようにどんな細胞になれるわけではないが特定の組織の細胞に分化して無限に増えることが出来る組織幹細胞がある。造血幹細胞や神経幹細胞がそれである。「がん幹細胞」とは？がん細胞の中には性質の異なるがん細胞が幾種類も存在します。「がんの不均一性」と呼ぶ。様々な性質のがん細胞があるのでがん細胞の特定の性質をターゲットに治療するとその性質を備えていないがん細胞が残ってしまい再発する。不均一ながん細胞の中に「がん幹細胞」は含まれています。言いかえれば「がん細胞を無限に作り出せる細胞」ともいえるのでどのような治療をしても「がん幹細胞」が残っていたら通常のがん治療が効きにくいのです。「がん幹細胞」は分化することもなく増殖することもなく細胞分裂静止期状態だから増殖することを抑える薬物療法は効きにくいのです。さらに「がん幹細胞」は薬物を排出する能力を獲得したり細胞死を阻害する分子を発現させたりDNAに傷が出来ても死なないような性質を持っている。【白血病でのがん幹細胞】「がん細胞集団の中にはごくわずかであるが継続的増殖能力と全身への転移能力を持ち抗がん剤などの細胞傷害性治療にに対して抵抗性を示し治療しても腫瘍を再形成する幹細胞のようながん細胞が存在する」。１９９７年に「白血病はガン幹細胞が存在する」と報告されました。その後乳癌や大腸がん、脳腫瘍からも見つかりました。白血病を発症した細胞ではCD34という細胞膜を貫通するタンパクが発現いていることがわかりました。2010年には白血病に特異的なタンパクとしてM-CSFRやTIM3が白血病の幹細胞の表面に多く存在することがわかりました。この結果からM-CSFR抗原を持つことが白血病幹細胞だということが結論づけられた。【がん幹細胞治療の進展】白血病細胞がどのような性質を持っているかというとEZH1とEZH2というタンパクを多く発現していることがわかりました。これらはどちらもゲノムDNAが巻き付いているヒストンというたんぱく質をメチル化する酵素として遺伝子の発現を抑えます。これらは両方とも欠損させると白血病は治りました。ということはEZH１とEZH2の両酵素を阻害すれば白血病は治せるということです。これらの薬は未分化のがん幹細胞を分化させがん幹細胞を消滅させる働きがある。他には大腸がんに対する薬が見つかっています。大腸がん患者の９０％はWntと呼ばれる遺伝子に変異がみられWntシグナルの伝達経路が常に活性化した状態にあるのでがん幹細胞が発生することがわかってきました。この経路を遮断する薬剤があれば治療が可能です。活性化を遮断するには「TNIKというたんぱく質リン酸化酵素」を遮断する薬が「NCB-0846」です。【がん幹細胞の誕生】白血球のがん幹細胞は4種類ありがんは遺伝子の変異がいくつも積み重なって発症されるとされますが稀に一つ遺伝子によっておこることがある。例えば慢性骨髄性白血病は人9番染色体と２２番染色体の間で組み換えが起こってBCR遺伝子とABL遺伝子の融合遺伝子が一つできた結果タンパク質リン酸化酵素であるABLが異常に活性化され血液細胞の増殖が亢進して発症する。もともと幹細胞である造血幹細胞にBCR-ABL遺伝子が生じて癌化します。ただし増えた幹細胞から各種血液細胞が作られるので思い症状が急に出ることはないです。慢性骨髄性白血病のように正常な幹細胞が異様な増殖能を獲得することによって誕生する場合もあれば急性骨髄性白血病のように血液前駆細胞が自己複製能を獲得することによって誕生することがあります。がん幹細胞は白血病であれば骨端部など奥まったところに隠れています。大腸がんのがん幹細胞にはCD4抗原やLGR5が発現することが重要です。【転移する能力を獲得するとき】原発巣⇒腫瘍細胞からの離脱⇒細胞運動浸潤⇒血管壁への侵入、離脱⇒血管・リンパ管内を移動⇒接着⇒細胞運動浸潤⇒新しい環境（低酸素、低栄養、足場の違い）への環境⇒転移巣。がん細胞が移動、転移しやすくなる原因としてSrcというチロキシナーゼの活性化があります。【転移しやすい場所】①脾臓，腸などの門脈大循環系⇒肝臓⇒肺。動脈循環系⇒乳、筋肉、皮膚、脳、腎臓⇒静脈循環系⇒心臓⇒肺【がん細胞はどうやってうごくか？】多くのがんはもともと上皮系細胞に由来します。皮膚や消化管、気道、血管は上皮系細胞である。正常な上皮細胞は胎児期に一時的に間葉系細胞に変化します。これが「上皮間葉移行（EMT）」。がんが転移する一歩として上皮間葉移行が起こっているのではないかと言われている。これにかかわる分子がTGF-βでありEMTが観察される。この事実からTGF-βを阻害すれば転移が抑えられるのではないかと研究が進められている。転移先の腫瘍を観察すると間葉系細胞の性質が失われ上皮系のつよ細胞間接着に戻る間葉系上皮系移行（MEＴ）を起こしている。がん治療をする場合にTGF-βは転移を促進しますががん発生の段階では逆にがんを抑制している。
 

がんがしぶとく生きる残る術

【がん細胞にも免疫の仕組みが働く】がんに対しても免疫のしくみが働いていることはいくつかの根拠に基づいて次第に確かなことと考えられるようになりました。臓器移植をうけて拒絶反応を抑えるために免疫抑制剤を服用している人やHIVに感染したために免疫このウが十分に働かない人です。免疫機能が抑えられているとある種のがんにかかりやすくなることが知られている。【がん細胞を監視して破壊する細胞たち】自然炎症を担っているのはマクロファージ、好中球、NK細胞などです。これらの細胞によって構成される防御壁ががん細胞が超えてきた場合に獲得免疫が働きます。それの司令塔は樹状細胞です。自分の体の中で遺伝子に変異が起きている癌細胞は身体にとっては基本的に異物であり攻撃すべき対象として認識されます。「がん抗原」「ネオ抗原」と呼ばれる特別な抗原である。がん抗原は遺伝子に変異が生じたがん細胞が生産するタンパク質です。樹状細胞ががん抗原を捕捉すると活性化して免疫細胞に抗原提示しヘルパーT細胞を認識しキラーT細胞やB細胞による抗体をつくらせる。【免疫の壁を突破するまでの３段階】しかし精緻に仕組まれた防御壁さえ突破して生き延びるがん細胞がいるためにがんの芽はりっぱながんに育っていく。それではどのようにして免疫監視機構を突破していくのでしょう？一連のプロセスは「がん免疫編集機構」と呼ばれている。「排除相」⇒「平衡相」⇒「逃避相」という３つの段階を経る。さらに免疫監視機構が加齢とともに突破されやすい。「免疫老化」という。T細胞の数が減って機能低下が起こるためといわれている。高齢になるとがんになる確率が高くなるのはこれも一つである。免疫の仕組みは免疫細胞を使って攻撃しているがなぜがんはなくならないかというと免疫原性のの低いたちの悪い細胞に変化させてしまうという逆説的な事態が生じている。【がんは全身の免疫機能を抑え込む】がん細胞は免疫細胞から攻撃される一方ではなく局所にとどまっている段階の癌組織が逆に全身の免疫系に影響を及ぼしていることがわかってきました。免疫系を弱らせ機能をマヒさせがん細胞を攻撃する力を奪ってしまうのです。がん組織はがん細胞の他に血管系、免疫系、間質系など様々な細胞集団や組織から成り立っている。がん組織の内部で相互作用を営みながら微小なコミュニティーを形成している。この中で間質細胞が重要な役割を担っている。【攻撃にブレーキをかける細胞がある】免疫系には攻撃系はヘルパーT細胞、キラーT細胞、NK細胞、樹状細胞があるが攻撃を抑制する役割を持つ細胞もある。それはTreg、制御性樹状細胞、骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）がある。間質細胞はこのような免疫抑制細胞をがん組織に呼び寄せたりがん組織の中で増やしたりしていることもわかってきました。がん細胞が人間などそのその宿主の免疫細胞からの攻撃を抑制して逃避するにあたって主な戦略が４つある。①がん細胞の表面存在するMHCおよびがん抗原の産生を低下させる。②がん細胞が免疫抑制性サイトカインを分泌すること。例えばTGF-β、IL-１０、VEGF。がん細胞は免疫を抑制する働きを持つ酵素を作ることによりT細胞を弱体化する戦略を持ちあわせている。③免疫抑制機能を持った細胞をがん組織の内部や周囲に呼び寄せて防御態勢を固める戦略である。Tregや骨髄由来免疫抑制細胞ががん細胞の中に存在し免疫抑制環境を作っている。膵臓癌や肺癌などではTreg
大腸がん乳癌、胃がんではMDSCが多い。④がん組織が攻撃してくるキラーT細胞を無力化するシグナルを送る。CTLA4とかPD-1などである。PD-1は単独では働かずがん表面に現れるPD-L！と結合することによりキラーT細胞の攻撃を抑制することが出来る。【がん免疫療法】①第一世代・・・免疫賦活剤クレスチン、ピシバニール、BCG、結核菌抽出物質（丸山ワクチン）②第二世代・・・サイトカイン療法・・・免疫細胞の増殖と活性化を図る免疫療法（ＩＬ２、ＩＬ１２、ＴＨＦーα）③活性化リンパ療法（ＬＡＫ療法）・・・患者の血液や腫瘍細胞からリンパ球を取り出しＩＬ２添加培養し様々なＴリンパ球を増殖、活性化させた上で基に戻す。④特異的免疫療法として抗体療法・・・がん細胞の増殖や血管新生などにかかわる特定の分子の抗体を製造し大量に投与して体内で標的分子と結合させることによりがん細胞の生存や増殖を阻害する方法です。トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２）リツキシマブ（抗ＣＤ２０）セツキシマブ（抗ＥＧＦＲ）ベパシズマブ（抗ＶＥＧＦ）。ペプチドワクチン療法・・・がん抗原ペプチドを人工的に合成して大量投与する方法。新世代・・・チェックポイント阻害剤。免疫細胞療法としてＣＴＬ療法。ＴＩＬ療法、樹状細胞療法（転移性前立腺がん®プロベンジ）。新世代・・・ＣＡＲＴ療法（遺伝子改変T細胞療法）キメラ抗原受容体・・・がん抗原を認識して特異的に結合する抗体部とT細胞の働きを活性化するシグナル伝達部位を融合させた１本鎖の人工タンパク質。B細胞性急性リンパ球性白血病に寛解率８０～９０％を示した。チェックポイント阻害剤はイピリムマブ®ヤーボイ。PD-1抗体ニボルマブ®オブジーボ。チェックポイント阻害剤の副作用は自己免疫疾患。

がんはどうして生じる？

【遺伝子変異で何がおこるのか？】がんは癌遺伝子や癌抑制遺伝子に異変が起こることで発生する。遺伝子のDNAは塩基３個ごとに１個のアミノ酸を指定していて３個の塩基の並び方（コドン）が２０種類のアミノ酸のうちどれかと対応しています。翻訳の際にはこの指定に従って選ばれたアミノ酸が順番にしたがっていき蛋白質が作られます。遺伝子の変異とは①一塩基置換した変異（点変異）②一塩基欠失してズレる。③染色体欠失した状態。これらが遺伝子突然変異の例です。点変異した例はがん遺伝子（KRAS遺伝子）の変異が癌を引き起こすのがせいじょうな場合はGGT⇒GAT（アスパラギン酸）GGT⇒GTT（バリン）アミノ酸の変化が起こる。KRASタンパク質の機能が変化し細胞増殖のシグナルを送り続けて⇒癌発生。【一つの遺伝子変異でがんにならない】しかし変異した異常なKRAS遺伝子だけでは癌は発生しにくくP５３の抑制遺伝子が変異すると癌が発生する。現在では「遺伝子変異が次第に積み重ねられた結果癌が発生する」という考え方が広く受け入れられている。この説は癌の発生率または罹患率が年齢とともに上がることとも符合しています。もし一つの遺伝子変異でがんが起こり遺伝子変異のおこる確率が年齢で変化しないならどの年齢でも癌の発生率または罹患率は同じはずだからである。一つの例として大腸がんがあります。正常粘膜⇒APC⇒隆起腺腫（低異形）⇒KRAS⇒隆起腺腫（高異形）⇒P53⇒腺腫内癌（腺癌）⇒隆起型早期がん⇒SMAD4、PTEN⇒進行がん、転移癌。しかし例外として網膜芽細胞腫はRb1遺伝子の変異で起こる。さらに肺癌は２番染色体上の近い位置に存在するEML4遺伝子とALK遺伝子とがくっ付くことによっておこる遺伝子でEML4-ALK融合遺伝子と呼ばれ非小細胞がんの４～５％みられる。他は慢性骨髄性白血病でＢＣＲ－ＡＢＬ癒合遺伝子によっておこる。（フィラデルフィア染色）９番と２２番がつながることによっておこる。【遺伝子の使われ方】がん遺伝子が異常に増殖することを「がん遺伝子の活性化」一方がん抑制遺伝子が働かなることを「がん抑制遺伝子の不活化」という。しかし細胞はいでんしの塩基配列が同じでも遺伝子の使われ方を変えることにより遺伝子を活性化したり不活化したりしています。それが「エピゲノム」である。ある遺伝子からタンパク質をつくるかどうかを決める機構の全体を指す言葉である。体を作っている３７兆個の細胞はみな同じ遺伝子２万個を持っているがそれらのうちどれを使うかエピゲノムによって制御されています。その結果同じ遺伝子セットを持つ細胞から組織や臓器の機能にあった様々な形と性質の細胞が出来てくるのです。エピゲノムの一つがＤＮＡのメチル化である。①ＤＮＡの４種類の塩基のうちシトシン（ｃ）の決まった炭素にメチル基が結合します。遺伝子の塩基配列の手前にはプロモーター領域といった配列があります。このプロモーター領域のＤＮＡ高メチル化は遺伝子をオフにする働きをする。もしがん抑制遺伝子のプロモーターが何らかのきっかけで高メチル化されるとこの遺伝子は働かなくなりがんにつながる可能性があるということです。②エピゲノムのもう一つがマイクロＲＮＡと呼ばれる２０塩基ほどの小さなＲＮＡ分子があり自分の配列と相補的な配列を持つｍＲＮＡに結合して翻訳されにくくします。これによってｍＲＮＡの転写元の遺伝子から蛋白質は作られなくなります。何らかのきっかけで特定のマイクロＲＮＡがたくさん作られるとそれに対応する遺伝子が働かなくなります。【ミスマッチ修復機構】ミスマッチとはＣとＡのように相補的でない２個の塩基がＤＮＡ二重鎖の中で向かい合っている状態。ミスマッチ修復機構は数個の蛋白質からなりミスマッチを含むＤＮＡ領域を一端除去してその部分を新たに複製します。複製中の校正機構と複製後のミスマッチ修復機能によりＤＮＡの複製時の間違いはほとんど取り除かれ１０塩基に一つしか変異が起こらないのです。実際ミスマッチ修復遺伝子の一つが変異を起こして働くなる大腸がんが知られている。【発がんのメカニズム】（正常細胞）⇒遺伝的要因（がん遺伝子の活性化またはがん抑制遺伝子の不活化）⇒（やや異常な細胞）⇒環境要因⇒（癌細胞）⇒遺伝子の変異⇒がん【環境的要因】①化学物質がＤＮＡを修飾（化学物質がＤＮＡの中の塩基に付加すること）することにより突然変異を引き起こすことも明らかになっている。②カビ毒アフラトキシンが肝細胞がん。アリストロキ酸が尿路上皮がん、アスベストが中皮腫。③放射線はDNAの二重鎖を両方とも切断することと細胞内の水分子を放射線が分解することで活性酸素が生じこれが塩基を酸化して構造を変えてしまうことにより起こるのです。④ウイルスはパピローマウイルス、B型肝炎ウイルス、EBウイルス、HTLV-1が人の癌のDNAの中に入っていることはわかっています。これらはがん遺伝子の活性化またはがん抑制遺伝子の不活化をひきおこし癌化するのです。ピロリ菌は慢性胃炎になりその炎症がエピゲノムになどに影響するのでしょう。炎症が続くと細胞分裂が続くので突然変異が起こる確率が高くなります。④飲酒との関係。酒はエタノール⇒アルコール脱水素酵素⇒アセトアルデヒド⇒ALDH⇒酢酸。ところが同じ日本人の中でもALDHの働きが強い人弱い人がいて弱い人はアセトアルデヒドが体の中にたまります。アセトアルデヒドは発がん物質で食道がんにかかりやすいのです。

 

がんとは？

【細胞の増殖が腫瘍を造る】人間の細胞は３７兆個の細胞からなっています。始まりは１個の受精卵からである。それが分裂を繰り返し増殖し増殖の過程で様々な種類の細胞に分化しそれらの細胞が組織、臓器、器官を造り体が出来上がっていきます。いったん体が出来上がったりした後も細胞は必要に応じて増殖します。胃の粘膜の細胞とか毛母細胞や骨髄細胞も増殖の速い細胞として知られてます。一方体の中で一番重い臓器である脳の細胞、肝臓、心筋の細胞は増殖しません。体の中でどのような細胞がどれだけ増殖するかはコントロールされている。しかしこのコントロールを逃れ必要とされる量を超えるて細胞が増殖し続けることがあります。これらの余分な細胞が腫瘍です。【悪性腫瘍の３つの特徴】①自律性増殖②浸潤と転移③悪液質（全身性の慢性炎症が起こること）脂肪や骨格筋が減る。上皮細胞から発生する悪性腫瘍をがんで非上皮細胞から発生する悪性腫瘍を肉腫。上皮は外胚葉由来、管状臓器の内面は内胚葉由来ですが非上皮性細胞は中胚葉由来で表皮と管状臓器の内面の間を埋めている。ただし泌尿器や生殖器は中胚葉からできるもの中空の管状臓器であるため上皮細胞である。癌腫である。胃は粘膜の上皮細胞に由来するのは胃がんであり粘膜下層や筋層で発生するのは消化管間質腫瘍で肉腫である。【様々な種類がある血液のがん】悪性腫瘍とは別に造血器で発生するがんもある。「造血器悪性腫瘍」があります。血液細胞には白血球、赤血球、血小板がありますがこれらは骨髄にある造血幹細胞が分化して出来ています。この分化の途中で異常に増加し悪性化するのが白血病であり悪性化した細胞を白血病細胞である。多発性骨髄腫は形質細胞の癌です。白血病と異なり、分化の進んだ血液細胞が悪性化するがんです。悪性リンパ腫はB細胞やT細胞などのリンパ球が悪性化するものです。悪性リンパ腫はリンパ節やリンパ小節（パイエル板や扁桃）で増殖します。中皮腫は胸膜、腹膜、心膜は中皮細胞がならんでいてそこから発生するするのが中皮腫である（アスベストが原因）【浸潤と転移】上皮組織は基底膜という丈夫な膜で裏打ちされている。その下には間質があります。間質はコラーゲン線維と繊維芽細胞、リンパ管、血管がある。上皮細胞が発生した腫瘍が成長すると基底膜を突き破って間質に達します。これを「浸潤」と言い浸潤が進むと腫瘍が乾漆にある血管やリンパ管に達し腫瘍から離れた細胞が血管やリンパ管に乗って体の別の場所に移動する。移動先で細胞が血管やリンパ液から抜けだして増殖し腫瘍をつくることが「転移」という。白血病は転移がない。がんになる前の状態を「上皮内新生物」といい上皮内腫瘍という。【がん遺伝子の発見】現在では「遺伝子の病気であると考えられている。」それが「Src」と呼ばれている遺伝子である。これらの肉腫ウイルス遺伝子により宿主細胞は増殖する。ところが鶏の正常細胞にもウイルスのSrc遺伝子があることがわかりました。ここから「癌の発生には正常な細胞に存在する正常な遺伝子がかかわっている」という考えが生まれました。正常な遺伝子が変異するとウイルスの遺伝子と同じ様にがんを引き起こすと考えられるようになった。変異を起こす前の正常な遺伝子を「がん原遺伝子」変異した後の遺伝子を「がん遺伝子」と呼ぶ。がんを引き起こすウイルスはたくさんあります。そうしたウイルスが持つがん遺伝子とよく似た遺伝子が人を含む様々な生物で発見され支持される様になった。【リン酸化で情報を伝達する癌細胞】Src遺伝子からSRCというタンパク質が作られる。酵素として働き別のタンパク質をリン酸化する。リン酸基が結合できるのはセリン、トレオニン、チロシンの３種類である。普通はチロシンのリン酸化はみられないことからチロシンのリン酸化によりそれががんを引き起こすというものでした。SRCがチロシンキナーゼです。体の中では２万種類の遺伝子にもとずいて約５万個～１０万個の蛋白が作られている。しかし細胞の増殖に関するタンパク質は数百種類です。人を含む神格生物はチロシンをリン酸化することにより増殖シグナルの伝達専用に割り当てられている。【癌抑制遺伝子】Rb1と名づけられたこの遺伝子は細胞周期を途中でやめる働きがある。この働きによってDNAが損傷を受けた細胞がそれ以上増殖しないように抑えている。【発見当時はがん遺伝子だと思われたP53】現在では数百種類のがん抑制因子が知られています。いずれも変異したDNAを持つ細胞が増殖するのを抑えるがやりかたによって多いっく３つに分けられる。①傷ついたDNAを持つ細胞が増殖しないように細胞増殖抑制（Rb1遺伝子）②DNAの傷ついた箇所を修復。（MLH1遺伝子）③細胞アポトーシス（P53遺伝子）P53遺伝子の特徴はがん患者の半数以上という高い頻度でP53遺伝子の変異がみられることです。がん細胞ではP53遺伝子はが不活化されていてることからがん抑制遺伝子であると考えられるようになった。【多彩な顔を持つP53タンパク質】P53は転写因子である。細胞の中では遺伝子の情報がRNAに転写されそのRNAの情報にもとずいて蛋白質が作られる。その時転写因子は遺伝子の手前のDNAに配列し遺伝子の転写を抑えたり進めたりする。機能としてはDNAの修復と細胞周期の停止、血管新生の抑制、アポトーシスの誘導など。こうした機能は細胞のDNAに傷がつくようなストレスを受けた時にだけ発揮される。P53遺伝子に変異が起こるとP53蛋白質は部下の遺伝子のDNA配列に結合できなくなる。その結果癌になる。【癌のメカニズムの解明で治療が進歩】それは分子標的薬です。細胞の異常な増殖を引き起こす蛋白質の働きを抑えれば癌を治療できる可能性が明らかになりました。がんを発生させる分子（特定分子）（標的タンパク質）を狙う薬。EGFRなどの標的に結合する低分子化合物と標的に対する抗体がある。ゲフェチニブは肺癌の治療薬であるが肺癌にはEGFRの変異がみられ増殖シグナルを出し癌細胞を増殖させるがこの抗体薬によってＡＴＰを結合させないことにより癌を増殖させないにする。「阻害剤」。乳がんではＨＥＲ２が変異をおこしています。トラスツズマブは変異したＨＥＲ２に結合しＨＥＲ２の増殖シグナルを抑える。さらにＮＫ細胞や単球を呼び押せて腫瘍細胞を障害する。


 

自律神経から考える「心身を整える方法」

【心と健康を維持する８つの方法】①自分の意志で自律神経を調節する。・・・自律神経は本来意志とは無関係な不随胃神経である。ゆっくり休む（交感神経を休める）少し歩く（交感神経を促す）など生活習慣を変えてみるなど自律神経の働きを調節できる。②ストレスを緩和し交感神経の過度な活動を休める。・・・ストレスがかかると交感神経ー副腎髄質系が働きます。過度なストレスともなれば交感神経は休む間がありません。交感神経の過度な活動を休めるためにもリラックスできることが大切。③体を動かし弱った交感神経の調節機能を活性化すること・・・交感神経の活動が弱まりすぎるとふらついたり、体温の調節がスムーズにいかなくなります。交感神経はストレスに対応する上でも日常の生活を支えるうえでも極めて重要な神経。活力の源になる神経。体性ー自律神経反射によって脳の活性化にもつながるでしょう。④夜はしっかり睡眠をとって副交感神経の活動を休め交感神経の活動を休める。・・・自律神経は生きている限り活動し続けている神経である。常に働いているので活動の強い状態が続けば神経葉疲労しきっている。交感神経の活動を休める一番の方法が睡眠やお茶の時間。そうした時間によって副交感神経の活動が高まった場合は相対的に交感神経の過度な活動をや生ませることが出来ます。⑤腸管神経系の活動を高め内臓求心性線維の活動にも重要です。・・・腸内細菌が腸に棲みつけるように彼らの栄養となる食品も取り入れる。ぬか漬やヨーグルトなど。
【自律神経症状４つのタイプ】①交感神経系の機能低下、交感神経ー副腎髄質系の活動低下・・・起立性低血圧、食後性低血圧、汗が少ない。縮瞳、低血糖、疲労感②交感神経系もしくは交感神経ー副腎髄質系の活動亢進・・・顔面蒼白、高血圧、頻脈、汗が異常に多い（アセチルコリン関与）散瞳、高血糖、唾液が濃い③副交感神経の活動低下で起こりえる症状・・・ドライマウス、便秘、ドライアイ、排尿困難、頻脈、勃起障害、散瞳④副交感神経の活動亢進で起こりえる症状・・・唾液が多い、徐脈、吐き気、嘔吐（消化管に行く神経活動が高いため）、下痢、トイレによく行く、涙多い、気管支の収縮、胃酸過多。

 

内臓の情報を伝える自律神経

自律神経系にも内臓の働きを調節する遠心性神経と内臓からの情報を伝える求心性神経あります。内臓求心性線維です。【副交感神経の５つの種類】副交感神経は脳幹と仙髄から出ている。脳幹から出ている副交感神経は迷走神経、顔面神経、舌咽神経、動眼神経。これらは自律神経と体性神経の両方を含んでいる。動眼神経は縮瞳と目の動きとして運動神経。顔面は唾液腺と顔の動きを表す運動神経と味覚を伝える感覚神経。舌咽は嚥下にかかわる運動神経。味覚にかかわる感覚神経。心臓や気管支、消化管や肝臓、すい臓など胸部と腹部の臓器の調節にかかわる副交感神経。仙髄の方の副交感神経は骨盤神経である。直腸、膀胱、生殖器など骨盤内の臓器の調節にかかわっている。【内臓の情報を伝える神経】自律神経としての迷走神経の働きは内臓全般の運動や分泌を調節すること。遠心性神経である副交感神経としての働きもあるが迷走神経求心性線維にあたるのが内臓求心性線維（内臓感覚神経）。内臓求心性線維はどのような情報を中枢に伝えているのでしょう？例えば食物によって胃や十二指腸が機械的にあるいは化学的に刺激されるとそうした情報は迷走神経求心性線維（内臓求心性線維）によって脳幹まで運ばれます。その結果反射性に迷走神経遠心性線維（副交感神経）の働きによって消化管の運動が促されるわけです。（胃からの内臓求心性線維）は迷走神経以外に交感神経を通るものもある。迷走を通る線維は胃袋の進展具合や温度、PHといった情報（生理的）を脳幹に入れ、交感神経を取る線維は不快感や痛みの情報（痛み）を脊髄に運んでいるとされている。（心臓からの内臓求心性線維）は迷走神経を通る線維は心臓の収縮具合や心臓の圧の変化の情報（生理的）を脳幹に与えて交感神経を通る線維は心臓の痛みや不快感の情報（痛み）を脊髄に与えている。両方を通る線維は腹部膨満感、空腹感、飢餓感、胸やけ、吐き気などが最終的に大脳新皮質に届けられる。【排尿に至るまでの神経と筋肉の見事な仕組み】意識出来る感覚の一つに尿意がありこの情報を膀胱から脊髄に届けているのが骨盤神経を通る内臓求心性線維。（骨盤神経求心性線維）。原尿は１日腎臓で１５０ℓ作られ1,5ℓが膀胱に貯められる。通常は３００ｍｌから５００ｍｌが貯められ２００ｍｌから３００ｍｌ溜まると尿意を感じられるようになります。畜尿と排尿は３つの筋肉がかかわっている。排尿筋（膀胱平滑筋）β３自律神経。内側尿道括約筋α１外尿道括約筋β２。内側は自律神経外側運動神経。【トイレに行くとリラックスするのは副交感神経が働くから】膀胱の交感神経が働くと神経末端から膀胱に向けてノルアドレナリン放出される。結果的にノルアドレナリンによって尿が溜めやすい状況がおかれ畜尿の方向に働く。一方膀胱の副交感神経が働くとアセチルコリンが放出されアセチルコリンが膀胱のムスカルム受容体に作用すると膀胱は収縮し尿を排出しようとする。結果的にNOによって尿道のバルブは開き排尿できる状況が作られる。排尿反射は膀胱に尿が溜まると膀胱壁が引っ張られ受容器が興奮し内側求心性線維を伝わって情報が骨盤神経を通ることにより骨髄の仙髄に届けられる。仙髄では「膀胱に尿が溜まっている」という情報が流れM3収縮し内尿道括約筋α１弛緩し尿を排出させる。（無意識）
トイレを我慢する仕組みは？我慢のためには排尿反射で開いてしまう尿道のバルブを閉める必要性があります。ここで必要なのが外尿道括約筋です。これは運動神経に支配されている。尿が漏れないようにするには外尿道括約筋を意識的に締めておけばいいのですが陰部神経は３歳まで未発達だからオネショウは３歳まで許される。【夜に何度もトイレに起きてしまうのは？】高齢になると夜間にトイレに行く回数が増えるのはバソプレシンが夜増えなくなるからあるいはバソプレシンの量が減っているからと言われている。又眠りが浅いためトイレに行くことが多いのもある。【過活動膀胱の原因と自律神経の関係】我慢できないほど尿意があり何回もトイレに行ってしまう症候群を過活動膀胱という。前立腺肥大、糖尿病、パーキンソンが誘因となることがあります。膀胱を収縮に導ているのは副交感神経なので抗コリン薬が治療薬である。これはオキシブチニンという抗コリン薬は脳に来やすいから禁忌。他にはβ３受容体作動薬。これは膀胱を弛緩する。前立腺肥大はノルアドレナリンの働きを阻止するα１受容体遮断薬。【血管には血圧のモニターが存在する】血圧をモニタリングしている受容器を圧受容器といい首の頸動脈と心臓の大動脈にある。頸動脈の圧受容器は脳に血液が十分運ばれていることをチェックする。大動脈にあるセンサーは全身に送られる血液を監視するそれぞれの役割がある。血圧が上がると心臓や血管、副腎髄質につながる交感神経の活動が抑えられ一方心臓につながる副交感神経の活動は促進されて血圧が下がる。こうした仕組みを（圧受容器反射）。【肺には血中の酸素濃度を感知するセンサーがある】血圧を感知するセンサーがあるように体内には血中の酸素濃度をモニタリングしている受容器もあり「低酸素受容器」と呼ばれている。低酸素受容器は圧受容器同じように頸動脈と大動脈にあり動脈血の酸素濃度が下がると興奮する仕組みである。内臓求心性線維（舌咽神経と迷走神経の求心性線維）と延髄の呼吸中枢からの指令によって呼吸を増やす反射が起こり酸素が体内に取りこまれます。（化学受容器反射）【腸の蠕動運動が起きるわけ？腸管神経系とは？】腸に分布する神経は縦走筋と輪走筋の間はアウエルバッハ神経叢、粘膜下はマイスナー神経叢。しかし脳や脊髄につながっていない。【脳と繋がっていないのに臓器を動かす仕組み】腸管神経系の一番の特徴は中枢神経系でもなく末梢神経系でもないことが特徴です。感覚神経と運動神経が腸管神経系に含まれている。アウエルバッハは蠕動運動にマイスナーは消化液の分泌や吸収にかかわっている。又蠕動運動は副交感神経によっても促されます。又腸の中の免疫細胞や腸内細菌とも連絡をとっています。例えばストレス⇒副交感神経⇒腸管神経系⇒免疫細胞⇒免疫の低下。【腸から脳へどうやって情報がつたわるか？】脳と腸のつながりを「脳腸相関」という。脳が腸に働きかける経路。腸が脳に働きかける経路。末梢から中枢に向かうこちらの経路は内臓求心性線維⇒腸管神経系⇒内分泌系がかかわっている。【腸内にいる１０００種のものの細菌の働き】腸の中には１０００種類１００兆個の腸内細菌が棲んでいる。セロトニンHT3はトリプトファンちうアミノ酸から腸の中で生成されています。これらはナイアシンや葉酸や鉄が必要です。ドパーミンとノルアドレナリンはチロシンというアミノ酸から生成されチーズに含まれます。【腸内細菌がいないとストレスに弱くなる】病原性の悪玉と言われる大腸菌を移植すればストレスは大きくなる。善玉の代表格ビフィズス菌を入れると普通と同じ様な反応を示す。腸内細菌が脳に作用する経路は腸管神経系と迷走神経求心性線維。セロトニンが作られ腸管神経系や迷走神経求心性線維の受容体に作用することにより脳に情報を運ぶようです。これらを腸内細菌叢ー脳ー腸連関という。腸内細菌が作る短鎖脂肪酸を介する経路もありその一つである「酪酸」は酪酸菌によって生成されるが抗うつ作用を示す。抗炎症作用もあります。それには食物繊維が必要となります。


 

喜怒哀楽と自律神経

【喜怒哀楽といった情動】喜びに心が弾む、あるいは恐ろしさのあまり鳥肌が立つなど感情にともなって自律神経活動は変化し、心血管系をはじめとする種々の自律（内臓）機能に変化をもたらす。情動は「感情」の意味で用いられることが多いですが本来は身体の生理的反応を伴うもののことを言います。情動によって何らかの行動を起こすのを「情動行動」という。例えば血糖値が下がったら不快感により食事を摂ろうとする。喜んで近寄る、恐れて逃げる、怒って攻撃するなど。【情動は脳のどこで生み出される？自律神経系、ホルモン系、運動系】さまざまな刺激の基に情動や情動行動をおこしているのは脳です。犬の脳の表層を取り除くと依然と同じ様に吠えておこることが出来た。しかし噛みつくことはなかった。「怒りの対象が存在しない怒り」⇒「見かけの怒り」これはどこから来るかというと間脳から生み出されることがわかったのです。視床下部を刺激された猫の瞳孔は拡大し毛は逆立ち爪や歯はむき出しにしてうねります。この時は猫の体内では自律神経系と運動神経系とホルモン系という３つの経路を介しいろんな反応が出来ている。自律神経系は散瞳、血圧上昇、胃腸管の運動抑制や血流の抑制、骨格筋の血流の増加、ホルモン系は血糖値の上昇、運動神経系は呼吸の増加など。これらは「防衛反応」と呼び防衛反応を起こす視床下部の部位を『防衛部位』と名づけられた。視床下部は防衛部位以外にもさまざまな情動や本能行動を起こす部位がある。体内リズムの形成にかかわる部位もある。【快と不快を感じる仕組み】快を感じるところは視床下部の外側部にあり「報酬系」とか「快中枢」と呼ばれている。又不快を感じる場所もあります。こちらは視床下部の内側部にあり「嫌悪系」とか「懲罰系」と呼ばれている。これらの活性化によって「防衛反応」「闘争、逃走反応」が誘発される。そのカギを握っているのが『オレキシン神経』である。神経伝達物質を含む神経。この神経が室傍核や中脳に働きかけ自律神経反応の誘発にかかわっている。さらにＣＲＨ神経を活性化させることで自律神経反応や内分泌反応を誘発している可能性も指摘されている。【自律神経の活動は感情によって左右される】視床下部とともに情動の発現に大きな役割を果たしているのが大脳辺縁系である。「情動脳」と呼ばれ、その時々の感情において適切な情動行動をとることが出来るのが上位の大脳辺縁系で統合された指令が視床下部を制御しているからです。大脳辺縁系の偏桃体は情動の要となる場所です。「偏桃体」は恐れに関与しています。刺激すると防衛反応を誘発出来るし刺激されると起こりや恐怖感が呼び起されます。偏桃体がやられると恐怖感はなくなります。偏桃体損傷により怒っているのか悲しんでいるのかわからなくなります。偏桃体は交感神経を促し副交感神経を抑える部位がわかってます。偏桃体で外部からの刺激が快（報酬性）か不快（嫌悪性）のどちらに相当するかという判断もなされると考えられこの判断にもとずいて視床下部の報酬性か嫌悪性かに活性化され自律神経をふくめた情動行動が起こるようである。人の場合は動物と違って大脳新皮質が発達しているため外部からの情報は偏桃体に送られるとともに大脳皮質にも送られる。それから自律神経を介して内臓機能に変化が出ているのです。【運動神経と自律神経がかかわる呼吸】情動は自律機能の他に運動機能にも影響します。呼吸も鼓動も無意識に行われるのに何故血圧や心拍は自律機能と言われ呼吸は運動機能と言われるのでしょうか？安静時の呼吸する上で重要なのは横隔膜である。横隔膜につながっている神経は横隔神経という運動神経。運動神経だから随意神経だから呼吸を調節できる。呼吸という機能に自律神経はあるでしょうか？内臓求心性線維と呼吸を司る延髄の働きがあるからです。【血圧、心拍、体温、呼吸・・・脳と自律神経が調整する体内リズム】朝陽によって体内リズムが補正されるメカニズムについて考えてみましょう。体内リズムを２４時間に補正しているのは脳である。目から入った光の情報は、脳の視床下部の視交叉上核に行くと補正が行われる。視交叉上核で作られた２４時間のリズムは神経やホルモンを介して全身に届けられ様々な生理機能にも反映されます。その結果血圧や心拍、体温には日中は高く夜間は低い。視交叉上核⇒視床下部の室傍核⇒交感神経の節前線維がでている脊髄に至る経路。交感神経は日中は高く夜間に低くなる。心筋梗塞は明け方から午前にかけて急激に上がることと関係がある。喘息は夜間から明け方にかけて起こりやすいのは副腎ホルモンと関連性があります。【ホルモンの分泌リズムを調整する自律神経】ホルモンの分泌リズムにも自律神経はかかわってきます。アドレナリンは日中は高く夜間は低くなる。コルチゾールも朝の早い時間帯に分泌は増える。コルチゾールはストレス時に分泌されるときは脳のホルモンによって調節されている。ストレスと関係ない周期的に分泌される糖質コルチコイドに関しては視交叉上核から交感神経を経由する系がかかわっていることが指摘されている。こるちぞーるは抗炎症作用や抗アレルギーの働きがあり花粉症やアレルギー性鼻炎が早朝にひどくなるのは視交叉上核と交感神経を介して分泌される糖質コルチコイドが免疫系を抑制すると考えられている。コルチゾールの分泌が朝増えるのは朝血糖値が低いので補うべきコルチゾールが増えるのでしょう。交感神経によって調節されるホルモンはメラトニンである。（睡眠ホルモン）これは夜に分泌されいくらか眠くなる作用があるからです。メラトニンは脳内の松果体で作られ交感神経系につながっているのでメラトニンも交感神経によって調節されている。メラトニンの生成を遮るのは光である。メラトニンのブウピつが下がる朝自然と目を覚ます。年を取ると朝が早いのはメラトニンの分泌の時間帯が前にシフトするからです。同時に睡眠も浅くなりがちなのはメラトニンの量が減るためです。認知症の患者さんが昼夜の区別がつかないのはメラトニンの分泌リズムに変化が生じるためだと考えられている。

ストレスと自律神経

ホルモンの分泌が自律神経によって調節される。ストレス時の緊急反応ではアドレナリンが交感神経の働きによって分泌される。ストレス時の反応を自律神経系と内分泌系のかかわりを見ていく。【適度なストレスは人生のスパイス】ストレスを起こす刺激は熱、外傷、騒音などの物理的なもの、不快な臭いなど化学的な物、感染などの生物的なもの、人間関係や仕事の悩みなど心理的・社会的なものがある。ストレスは有害なものと捉えがちですが適度な緊張感を与えるような快適なストレスもある。【気持ちによって内臓の動きは変化する】猫にビスマスというバリウムに似た物質を与え３０分後に胃を撮影する。胃での消化は10時に与えた餌は時間とともに消化されて夕方６時には胃袋から小腸にほぼ移動した。ところが大きな音を立てるなどして猫がおびえると胃の動きは止まった。不安を取り除くと胃の動きも再開した。消化の良し悪しは猫の気持ち次第だったのです。【交感神経ー副腎髄質系の仕組み】動物や人間がストレスにさらされると全身の交感神経系の活動が高まります。それによって副腎髄質からアドレナリン（カテコールアミンと呼びノルアドレナリンとドーパミンも含まれる）分泌される。すると全身の交感神経系の活動とアドレナリンの働きが相まって心臓の収縮力が増えたり血糖値が上がったりという反応が起こる。これがストレスの馬鹿力になる。この仕組みを交感神経ー副腎髄質系の仕組み（闘争または逃走反応）と呼ぶ。アドレナリンは心拍を増やしたり血糖値を上げたりする作用強くノルアドレナリンは血管を収縮させ血圧を上げる作用が強いなど強弱に違いはあります。【戦うか逃げるかじっと待つか。ストレス時の自律神経反応】ストレスを受けた時の反応①闘争Fight②逃避Flight（交感神経系）③すくみFreeze（副交感神経系）などがある。人間においてその人の性格や過去の経験に基づいて判断される。自律神経系は瞬時にストレスに対応できるのが利点である。それでも収まらないときはコルチゾールの出番です。【ストレスに耐えるために出るホルモン】ストレスはすぐ終わることもあれば長引くこともあります。ストレス状態には胸腺・リンパ組織の委縮・胃十二指腸潰瘍・副腎肥大といった共通の生体反応が起きる。それに対応するのが副腎皮質からコルチゾールが多く分泌され副腎が肥大する。コルチゾールはストレスホルモンと呼ばれコレステロールから作られる。血糖値を上げる（糖新生）炎症や免疫を抑える作用あり。しかし胃において胃酸の分泌を促進するので胃潰瘍が起こりやすい。【胃潰瘍が起こる仕組み】ストレス下では交感神経と副交感神経の双方の活動が高まっている。交感神経の活動が高まれば胃の血管は収縮傾向になり血流は悪くなる一方副交感神経の活動はが強まらば強酸である胃酸の分泌は増えムチンも抑えられるので胃潰瘍が起こりやすい。【ストレスから体を守るメカニズムー視床下部⇒下垂体⇒副腎皮質系】ストレスを受けると視床下部でCRHが放出され下垂体でACTHが分泌され副腎皮質でコルチゾールが血中に分泌されるとストレス反応が起きる。血糖値上昇、抗炎症、抗アレルギー、胃酸分泌促進、胃粘液分泌抑制。これらを視床下部ー下垂体ー副腎皮質系（HPA軸）と呼ぶ。生体内でコルチゾールが多く作られすぎるとネガティブフィードバックによって調節されている。（排卵時にのみポジティブが働く）。副腎皮質ホルモン分泌に交感神経がかかわっていることが明らかになってきました。CRH（CRH神経）というホルモン兼神経伝達物質は「視床下部ー下垂体ー副腎皮質」のみならず「交感神経ー副腎髄質系」。視床下部の室傍核は「ストレスの中枢」となっている。ストレス時に働く脳の神経はオレキシン神経や脳幹のノルアドレナリンのかかわりも指摘されている。【安らぎのホルモン・・・オキシトシン】ストレス反応には３Fに加えて思いやり絆反応がある。それはオキシトシンの関与が指摘されてます。オキシトシンの生理作用は乳汁分泌と分娩促進作用がある。女性特有のホルモンではありません。分泌因子は授乳と分娩以外にマッサージ、共感、会話など。オキシトシン（オキシトシン神経）の働きは神経伝達物質としての働きもします。オキシトシンの投与によって性行動など自律神経反応が起きる。【子供のころのストレスが発達障害、記憶障害も関係する】母親に良く世話された子ネズミとかまってもらえなかったねずみでは大人になってから比較すると世話されたネズミはコルチコステロイドの分泌が少ないという結果が得られていてこのネズミは負荷した刺あまり感じていないつまりストレスに強いということである。かまってもらえなかったネズミはストレスに弱いだけでなく記憶の低下もみられたとのことです。