広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

⑦免疫反応の制御

【誤作動と暴走を起こさない】体には自己反応性のT細胞や自己反応性のB細胞が出来ることがある。胸腺や骨髄で完全に取り除くのは難しい。しかし何とか制御しないと自己免疫疾患が起こる可能性だってあるかもしれない。【誤作動を起こしにくいシステム】免疫のシステムが自己反応性の免疫細胞が誤って活性しにくい仕組みになっている。樹状細胞は食べた相手が細菌やウイルスの時だけ活性化しナイーブＴ細胞に抗原提示し獲得免疫を始動させる。このような仕組みなのでたとえ自己反応性のナイーブT細胞がいても獲得免疫が始動しない。【アナジー】病原体の侵入がないとき樹状細胞は活性化しておらず表面のMHC分子には自己細胞由来のペプチドだけを提示している。このようなときに自己反応性のナイーブT細胞がくっつくとアナジーと呼ばれる状態になる。活性化していない樹状細胞はCD86/CD８０の補助刺激分子の発現低くサイトカインもほとんど放出していない。すなわちナイーブT細胞が結合してもアナジーになる。マクロファージも感染がない状態では自己細胞由来のペプチドを提示しているので自己反応性のナイーブT細胞が結合するとアナジーを誘導する。【Treg細胞】しかしアナジー誘導の仕組みがあっても自己反応性のナイーブをすべて不応答化できない。そこで競合的に働いていて反応を抑制するTreg細胞が用意されている。Treg細胞は胸腺での選択を通過する約10パーセントを占めるという。本来胸腺における負の選択で排除されそうなものからTreg細胞は生まれており生き残るナイーブT細胞の山とも一部かさなりがある。Treg細胞のTCRha自己反応性である。CD4分子があるためヘルパーT細胞の仲間である。【樹状細胞にくっつきやすく抑制性の刺激を与える】Treg細胞の表面にはCTLA4という分子が出て活性化した樹状細胞の表面に出ているCD80/８６と強く結合する。するとTreg細胞から樹状細胞に抑制性の刺激が入り樹状細胞の表面のCD80/８６の発現が減少する。以上の仕組みでTreg細胞は自己反応性のT細胞の活性化を抑えている。活性化できなかった自己反応性のナイーブT細胞はアナジーとなる。【免疫反応を抑制】①Treg細胞は自己反応性ナイーブT細胞の活性化を抑制する仕組みを持っている。②抑制性のサイトカインを産生してこれを放出することで免疫反応を抑制する働きがある。IL10とTGFβである。③IL2に対する受容体が非常に多い。IL2はナイーブT細胞が活性化して増殖する際に共通して必要とする受容なサイトカインでこれをTreg細胞は奪い取る形になり免疫反応は抑制される。胸腺で作られるTreg細胞は以上の３つの働きがる。もう一つは胸腺を出てリンパ節など循環するようになったナイーブＴ細胞がTreg細胞に転ずる仕組みもある。【B細胞の制御】自己反応性ナイーブB細胞を取り除く仕組みはあきらかになっていない。自己反応性のB細胞を活性化する活性化ヘルパーT細胞は原則として存在しないので自己反応性のＢ細胞が活性化することはないだろう。

 

⑥遺伝子遺伝子再構成と自己反応性細胞の除去

【ノーベル賞を出した研究】TCR、BCRに共通する２つの特徴。①受容体の形状が１０００億種類以上もあるのでどのような抗原に対してもそれに対してくっつく受容体は必ずある可能性あり。②自己細胞に由来するものにピタッとくっつく受容体はない。①に対しては人の遺伝子はせいぜい２万個しかないのに何故受容体の種類は１０００億以上あるのか？②に対して受容体の数が１０００億以上あるのに何故自己に反応するものがないのか？【遺伝子再編成】抗体の構造と遺伝子配列にて内側にH鎖が２本、外側にL鎖が２本があり２本鎖になっている。可変部に抗原が結合する。抗体の形状が１０００億以上あるということは可変部の形状が１０００億以上あるということである。H鎖の遺伝子の配列は可変部に注目するとVが２００種Dが１２ｊが４種類の遺伝子断片がありそれぞれ１個ずつ選ばれるとするとＨ鎖の可変部の遺伝子配列は２００×１２×４の９６００通りある。同様にＬ鎖の可変部はV２５０J４で１０００通り。可変部は９６００×１０００＝９６０万通り。さらに遺伝子断片のつなぎ目に塩基が挿入されたり欠失したりするので可能な可変部の種類は９６０万×数万倍になるという。さらにL鎖の多様性が増すために最終的には１０００億以上とされている。このように各領域から一つずつ遺伝子断片を選んで新しい遺伝子を作ることを遺伝子再編成という。これはTCRでも同様である。【胸腺でのT細胞の選択】遺伝子再編成によって多様な抗体やT細胞抗原認識受容体が作られることが分かった。ここで自己に反応してしまうもが１０００億以上あるので出てきてしまうがこの問題はどう解決するのであろう？胸腺に移動したT細胞の前駆細胞は増殖してさらにに数を増やす。その途中で遺伝子再編成して多様なT細胞抗原認識受容体を持つようになる。上皮細胞の表面にはMHCクラスⅠ分子＋自己ペプチドとMHCⅡ分子＋自己ペプチドが乗っかっている。【正の選択/負の選択/無視による死】T細胞は胸腺上細胞に提示されたMHC＋自己ペプチドとTCRがどのように結合するかで選択を受ける。強く結合するとアポトーシスかアナジー。結合できないと抗原ペプチドにも結合できないからアポトーシス。適度に結合が生き残る（ナイーブT細胞）。【あらゆるペプチドを選択できるか？】胸腺におけるT細胞の選択にはまだ未解明の分野が残されておりこれまで出てきたT細胞とは真逆の働きをする別の細胞（Treg細胞）が登場する。【CD4陽性かCD8陽性】胸腺で生き残ったT細胞がヘルパーT細胞（CD4陽性T細胞）キラーT細胞（CD8陽性T細胞）なのかはクラスⅠとⅡの違いを考える。クラスⅠに適度に結合した場合はCD８から刺激が入ってCD8陽性T細胞。クラスⅡにはCD4から刺激が入ってCD4陽性T細胞。【骨髄でのB細胞の選択】B細胞の場合は負の選択だけ起こる。Ｂ細胞は胸腺に移行せず骨髄で成熟する。抗体は抗原に直接結合するものなので周囲の細胞に出ている分子や体液中を流れる分子などあらゆるものを自己抗原と考えくっつくかどうか？テストして自己抗原に強く結合したらアポトーシスが起こる。逆に負の選択にかからなかったら生き残る。実際には自己反応性Ｔ細胞Ｂ細胞の一部は生き残って胸腺や骨髄からでていくことがわかっている。でもそうしたことも計算に入れた制御システムや特別なＴ細胞が用意されている

 

自然リンパ球

近年TH1とTH2TH17Tcとそっくりなサイトカインを出す自然免疫細胞が見つかっている。各自然リンパ球は組織に存在し侵入してきた病原体に即座に反応する。NK細胞は獲得免疫として活性化キラーT細胞と補完的に働く（INFγ）。１型自然リンパ球は獲得免疫としてTH1として働く。ウイルスや細胞内寄生細胞による細菌内感染に働く（INFγ）。２型自然リンパ球は獲得免疫TH2の分化を誘導する候補。粘膜表面に反応し寄生虫感染に反応する。（IL４，５，６、１３）３型自然リンパ球はTH17で細胞外細菌や真菌に働く。（IL17IL22）これらは非特異的に引き起こしているものもある。

⑤複数の免疫ストーリー

【活性化Ⅰ型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】獲得免疫の起点を活性化Ⅰ型T細胞とする免疫応答の基本的な流れは病原体を食べて活性化した樹状細胞はリンパ節に移動してナイーブT細胞に抗原提示する。ナイーブT細胞が活性化してTH１ヘルパーT細胞【TNF-γ、IL2）に同時に活性化キラーT細胞になる。働きは①末梢組織に向かって抗原特異的にマクロファージをさらに活性化（INF－γ）する。②ナイーブキラーT細胞の活性化を助け活性化きキラーT細胞は末梢組織に行って感染細胞にアポトーシスを起こす。ウイルス、細胞内寄生細菌）【活性化Ⅱ型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】病原体を食べて活性化した樹状細胞はナイーブT細胞に抗原提示する。ナイーブヘルパーT細胞が活性化して活性型Ⅱ型ヘルプT細胞となる。これらが末梢組織に行ってサイトカイン（IL4、５、１３）マスト細胞や好酸などを活性化する。（寄生虫）を排除するため。【活性化１７型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】①病原体が侵入した末梢組織に行ってサイトカインGCSFを放出しケモカインの発現を誘導し好中球などを誘導する。②活性化１７型ヘルパーT細胞が出すサイトカイン（IL１７IL２２）は腸管の上皮細胞に働いて細菌に対する防御物質である抗菌ペプチドを腸管内に向けて放出させる。（細胞外細菌と真菌）【活性化濾胞型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】濾胞型はリンパ節に残り抗体産生にかかわる活性化ヘルパーT細胞の主軸。樹状細胞⇒活性化濾胞型ヘルパーT細胞⇒活性化B細胞プラズマ細胞IgGIgMIgEIgA【３種類の活性化濾胞型ヘルパーT細胞】「濾胞１型」「濾胞２型」「濾胞３型」の３種類に分けられる。IL２１を産生することが濾胞型ヘルパーT細胞の特徴である。濾胞１型産生するサイトカインIL２１、ILγ⇒IgG濾胞２型はIL21、IL4⇒IgGとIgE濾胞３型⇒IL21、IL17⇒IgA。【１型、２型、１７型、濾胞型の分化の問題】ナイーブヘルパーT細胞から各種の活性化ヘルパーT細胞への分化問題複雑に絡み合っている。TH1はIL１２、TH2はIL4、TH17はIL6、TGFβ、濾胞型はIL6、ICOSL。このうちIL１２、IL6、TGFβは樹状細胞が出しておりIL4は好塩基球、好酸球などの自然免疫細胞が出している（寄生虫の侵入によって障害された組織からサイトカインが出てこれらの自然免疫細胞を刺激するからだと考えられている。

 

④キラーT細胞による感染細胞の破壊

【ウイルスと細胞内寄生細菌】細胞に感染したウイルスや細胞内に寄生するタイプの細菌に対して抗体はほとんど無力である。細胞内まで入り込めないからである。細菌は血液中とか細胞を支える組織の隙間とかだ。増殖して周囲を障害したり吐き出す毒素が体にダメージを与える。しかし細胞外にいる間は免疫の仕組みで排除される。クラミジアとかリケッチアとは細胞内に寄生する。ウイルスは細胞に①吸着②侵入③脱殻④合成（ｍRNA）翻訳（ウイルスRNA）⑤成熟⑥放出【もう一つのタイプのお皿】ウイルスや細胞内寄生細菌をどう排除するか？戦略としては感染した細胞を丸ごと破壊してしまうことだ。ここで登場するのはMHCクラスⅠ分子である。感染した細胞には病原体（ウイルスや細胞内寄生細菌）由来のペプチドと自己細胞由来のペプチドが同時に提示された状態である。これは体中の細胞が持つお皿に対してMHCⅡ分子は樹状細胞のように抗原提示細胞が持つお皿である。【クロスプレゼンテーション】抗原提示細胞は両方のお皿を持つことになる。ウイルスを食べた樹状細胞の表面にはMHCクラスⅠ分子＋病原体由来のペプチドMHCクラスⅠ分子＋自己細胞由来のペプチドMHCクラスⅡ分子＋病原体由来ペプチドとMHCクラスⅡ分子＋自己細胞由来のペプチドが提示された状態である。【ナイーブキラーT細胞の活性化】樹状細胞が提示するMHCⅠ分子＋抗原ペプチドにピタッとくっつくTCRを持つナイーブキラーTがやってきて樹状細胞に結合する。【活性化ヘルパーTがナイーブキラーT細胞の活性化を助ける】ナイーブキラーT細胞が正常に活性化するには活性化ヘルパーT細胞のサイトカイン（IL2,IFRγ）が必要である。【活性化キラーT細胞はどうやって感染細胞にたどり着くか？】感染を起こしている組織に向かう活性化キラーTは何を頼りに感染部位を見つけるmだろうか？パターン認識がウイルスや細胞内寄生細菌を認識すると細胞からサイトカインを放出される。サイトカインうち特にIFNによって全身の細胞はウイルスに対して臨海体制をとる。特にケモカインに誘導されて活性化キラーTは感染部位にたどり着く。IFNに持たされる臨戦態勢とは細胞内でのウイルス複製を妨げる分子の発現と細胞表面でのMHC分子の発現促進である。【活性化キラーTは感染細胞を破壊する】活性化キラーT細胞は二つの方法を使って感染細胞を破壊する。１）特殊な蛋白質を放出し感染細胞に孔をあける。その穴から酵素を投入しアポトーシスを誘導する。２）感染細胞が出しているアポトーシスのスイッチを直接押してアポトーシスを誘導する方法。【ナチュラルキラー細胞】キラーT細胞の働きを補完する自然免疫細胞。MHCクラスⅠが細胞の表面に出ないときはNK細胞の出番。ただし条件が２つそろわないと発揮できない。感染細胞にNKD2Dリガンドがストレスのために出ていること。MHCクラスⅠ分子が細胞の表面に出てこないことが条件。
 

B細胞による抗体産生

【B細胞抗原認識受容体にくっついた抗原を食べる】リンパ節には侵入した細菌やウイルスあるいはその死骸がリンパの流れにのって絶えず流れ着く。ナイーブB細胞は表面のB細胞抗原認識受容体にぴたっとくっついた抗原を食べる。いかなる抗原にも対応できるように１０００億種類以上が用意されかつ自己成分に反応してしまうのはT細胞抗原認識受容体と同じである。大きな違いはB細胞抗原認識受容体は「抗原そのもの」にくっつく点である。【B細胞も抗原提示】B細胞が抗原提示する相手はリンパ節に残っている活性化ヘルパーTである。B細胞はある程度活性化した状態で抗原を提示し樹状細胞によって活性化したヘルパーTによって完全に活性化してもらうのです。【活性化ヘルパーTによるB細胞の活性化】ある程度活性化したＢ細胞の表面に提示された「MHCクラスⅡ＋抗原ペプチド」に抗原特異的に活性化ヘルパーT細胞が結合する。活性化ヘルパーTによりB細胞が活性化されるためには①TCRがB細胞の「MHCクラスⅡ＋抗原ペプチド」にくっつく。②共刺激の結合。ここではリガンドはICOSL、B7、CD４０L③サイトカイン【出会いは同じリンパ節で起こる】リンパ節の構造はB細胞領域を濾胞といい、T細胞領域にナイーブTがいる。一方リンパ節に残った活性化ヘルパーTもケモカインにより隣接する濾胞との境界に向かう。ここで出会う。【B細胞とヘルパーTは抗原の違うところを見ている】B細胞のBCRは抗原そのもののどこか特定の構造をみていてTCRは「MHCクラスⅡ＋抗原ペプチド」を見ている。これは自分の細胞由来のものにくっつくBCRを持つB細胞がいた場合照合に応じる活性化ヘルパーTが存在しないからそのB細胞は活性化しない。すなわち自己抗体はできない。【抗体産生細胞と記憶B細胞】活性化B細胞は増殖し一部はプラズマ細胞（骨髄に移動）、記憶B細胞、残りは濾胞の中心部へ移動して「胚中心」と呼ばれる組織を形成。胚中心には暗領域と明領域（活性化ヘルパーTと濾胞樹状細胞）があり。暗領域で活性化B細胞はプラズマ細胞になる。【親和性成熟】抗原に対する抗体の強さを親和性という。親和性は抗体分子の抗原結合部位の形状に左右される。抗原についたからと言って親和性が高いとは言い切れない。（クレーンゲームで摂れたかといっても離れるイメージ）①暗領域で活性化B細胞が突然変異を起こしながら増殖②増殖した活性化B細胞が明領域に移り濾胞樹状細胞に陳列された抗原を送り込む。③親和性選別・・・選別の結果として親和性の高さが上位3割が生き残り７割が死ぬる。突然変異で自己反応性の活性化B細胞が出来ることもある。ここから親和しの高いものは形質細胞となり低いものは記憶B細胞になる。中度のものは①～③の過程をたどる。【クラススイッチ】抗体は免疫グロブリンで二股の先端の構造が１０００億種類以上もある。先端以外はいくつもの種類がある。ナイーブB細胞の細胞膜に発現しているのはIgMでプラズマ細胞ではIgGである。これまでクラススイッチ胚。中心形成された後起こると言われたが最近では胚中心が形成される前にクラススイッチが起こることがわかってきた。こうして親和性成熟とクラススイッチを経て活性化B細胞からプラズマ細胞が誕生する。これが細胞外に分泌されていく。骨髄に移動し大量の抗体を作って体中に放出し始める。胚中心形成前にプラズマ細胞IgMが作られるのが病原体の侵入から４～５日胚形成後に親和性成熟、クラススイッチを経てプラズマ細胞IgGで病原体の侵入から１０以上である。【抗体はどう戦うか？】①中和・・・細菌の毒素の中和とウイルスの中和。最終的には抗体が毒素やウイルスに特異的に結合し食細胞が食べて処理する。②オプソニン化【排除できない侵入者】抗体が登場したのに排除できない侵入者がいる。細胞に感染したウイルス。細胞の外を流れているウイルスなら抗体や食細胞の働きで何とかなるが細胞の中に潜り込まれたら手が出せない。同じ理由で細胞に寄生するタイプ細菌に対しても抗体は無力だ。
 

獲得免疫の始動

【免疫の司令塔・樹状細胞による抗原提示】基本的には食細胞としてマクロファージや好中球と同様の働きをしておりパターン認識受容体の中では抗原提示能力が著しく高い。【病原体を食べた樹状細胞がリンパ節に移動】末梢組織で病原体を食べて活性化した樹状細胞は最寄りのリンパ節へと移動する。リンパ節の免疫細胞の中にはマクロファージがいてリンパ管を流れるリンパ液の主たる濾過装置になっている。マクロファージがリンパ節に流れ込む自己細胞の死骸や老廃物、病原体を食べて活性化する。樹状細胞は活性化すると表面にはケモカインと反応する新たな受容体が出てきてケモカインに強く反応する。【抗原を分解して提示する】抗原となる病原体を取り込んだ樹状細胞は細胞内の酵素の力で病原体の体を構成するタンパク質をペプチドと呼ばれる断片にまで分解する。一部のペプチドはMHCクラスⅡという分子と結合して細胞の表面に提示される。MHCクラスⅡに乗っているのは病原体由来のペプチドだけではなく自己細胞の死骸も食べているから自己細胞由来のペプチドもMHCクラスⅡに乗っている。【抗原提示の相手はナイーブ細胞】T細胞はもともと骨髄で未熟型が作られそれが胸腺に移動してナイーブT細胞となって全身のリンパ節を巡回する。【MHCクラスⅡ＋抗原ペプチドにくっつくナイーブT細胞】ナイーブT細胞は表面にT細胞抗原認識受容体を持っている。ほとんどのナイーブ細胞に１０００億種類で同じ形状のT細胞抗原認識受容体は全身で100種類ある。一つのナイーブヘルパーTは基本的に1種類の抗原認識受容体しか発現しない。【ナイーブT細胞の活性化】①TCRが樹状細胞のMHCⅡ＋抗原ペプチド②共刺激分子の結合③サイトカイン【活性化ヘルパーTは増殖して多くが末梢組織に】リンパ節で病原体の抗原を提示した樹状細胞に出会って活性化したヘルパーTは和を増やすのである。しかしここで活性化した樹状細胞に死のタイマーが設定してある。病原体に対して抗原特異的な活性化ヘルパーTは増えた方がいいのだが免疫の過剰反応を避けるため活性化した樹状細胞に余命が設定されている。増殖した活性化ヘルパーTの一部はリンパ節に残り多くは末梢組織に向かう。一部は記憶ヘルパーT細胞になる。【食細胞をさらに活性化】末梢組織に向かう多数の活性化ヘルパーTはリンパ節からリンパ管を経て病原体の感染部位（病原体を食べて活性化した食細胞がいるあたりで血管から出る。（ケモカインの作用）。ここ感染部位で活性化したマクロファージと活性化したヘルパーT細胞が同じ抗原ペプチドにピッタリ合うTCRにより結合ランデブー。その結果活性化したマクロファージがはさらに活性化し相当強力な消化能力と殺菌能力を持つようになる。【免疫細胞は抗原の一部を見ているだけ】抗原ペプチドをもとに獲得免疫が指導されている。【免疫はダブルチェックが必要】①TCRがCDのMHCクラスⅡ＋抗原ペプチドとぴったりとつく②共刺激の結合③サイトカイン。これが誤作動を防ぐ仕組みである。この仕組みは自己反応性ナイーブT細胞が出てきたときに有効である。この自己反応性ナイーブが認識できる自己細胞由来のペプチドが樹状細胞に提示されても病源体由来ではないので②と③の条件がそろわず自己反応性ナイーブTは活性化されない。（そうとも言い切れない場合あり）。もう一つのチェックは末梢でのマクロファージ（抗原特異的、特異的）の活性化にも同じ条件が必要である。自己免疫と獲得免疫のダブルチェックが必要。【自然免疫でユニフォーム獲得免疫で個人の顔を認識】誤作動が起こらないようにする。活性化ヘルパーTは末梢組織のマクロファージを活性化させるだけではなく局面で病原体を攻撃するシステムのスイッチを入れる手助けする。

 

免役自然免疫の初期対応（働く細胞）

【病原体の侵入を阻むバリア】体の表面は皮膚や粘膜で被われ病原体の侵入を阻む強力なバリアとなっている。口から肛門に至る消化管は食べ物と一緒に入ってくる病原体にさらされるので唾液や胃酸、消化液などもバリアを構成している。腸管に住む共生細菌も侵入してくる細菌に対するバリアである。侵入を許すのは転んで膝小僧をすりむいたり、歯磨きや歯石のやりすぎで歯茎が傷ついたり、空気が乾燥して鼻やのどの粘液が失われるとそこから病原体が侵入する【食細胞】転んですりむいた膝から病原体が侵入した際にバリアを突破して体の末梢組織に侵入した病原体の前に最初に立ちはだかるのは食細胞である。代表的なのはマクロファージである。【食細胞は病原体を食べる】食細胞は相手かまわずなんでも食べるが体の生きている正常な細胞には手を出さない。なぜなら死んだ細胞の表面には‘食べて；という目印があるが生きている正常な細胞の表面には´食べないで’という目印がでているからです。【食細胞は活性化して警報物質を出す】食細胞が病原体を食べると食細胞は活性化する（消化脳力や殺菌能力が増す。それに応じて警報物質を出す。これをサイトカインという（情報伝達物質）ILやIFNやTNFやケモカインなどがある。サイトカインの作用として周囲の仲間に気合を入れたり食細胞の活性化促す。又周囲の血管壁を緩める作用がある。サイトカインの作用によって病源体に対し食細胞が続々駆けつけて活性化する。いわゆる『炎症』である。真っ先に駆けつけるのは好中球である。働きだすとマクロファージより強力だ。ただし寿命は２～３日と短い。病原体を倒して死んだ好中球の死骸が膿である。【食細胞は病原体を認識する】病原体を食べたら食細胞は活性化するが体の細胞の死骸や老廃物だったら食細胞は活性化するだろうか？原則としては活性化しない。例外は自然炎症。食細胞は食べた相手が病原体かそうでないかを認識する『センサー』を持っている。それはTRL（TollーLikeReceptor）という受容体である。二量体となっていてタンパク質でできていて特定の物質（リガンド）が受容体に結合するとそれが刺激となって細胞内でシグナルが伝わり細胞が何らかの反応を起こす【解明されたTRLのリガンド】リガンドがTLRに入ったシグナルはMYD88分子に流れるものとする。まず正常なマウスの投与であれば反応が起こるがMYD88ノックアウトマウス（機能を無効にしている）では反応が起こらない物質がTRLが認識するリガンドである。そのような物質を探し出して各TLRののっくに順に投与し反応が起こらないマウスを突き止める。そのマウスでノックアウトマウスされているTLRがその物質のTRLである。【TLRによる病原体の構成成分の認識】グラム陰性桿菌の細胞壁上層を構成するリポ多糖を認識するのはTLR4だ。正常なマウスにリポ多糖を注射するとショックを起こして死んでしまう。人も敗血症ショックを引きおこす。グラム陽性菌ではペプチドグリカンリポタイコ酸でTLR2で化学的に弱い。抗生物質は良く効く。マイコプラズマはリポ蛋白質（二本構造）TLR２/６。フェラジェリンはTLR5。【病原体のDNAやRNAの認識】DNAがTLR9。TLR9が認識するのは「非メチル化CpG配列」を認識する。細菌やウイルスである。｛例外自然炎症｝。1本鎖ＲＮＡはＴＬＲ7とＴＬＲ８である。【センサーの位置にも意味あり】ＴＬＲには食細胞の細胞膜に存在するものとエンドソーム膜に分布するものがある。DNA、RNAを認識するTLR9、TLR8、TLR7、TLR3（二本鎖RNA）【TLRの他の受容体】RIG-1様受容体（細胞質に存在する）ウイルスのRNAを認識。CLR（Cタイプレクチン受容体）細胞膜に存在し真菌の細胞壁を構成する糖鎖を認識する。NLR（ノッド用受容体）細胞質。ウイルスや細菌。【食細胞は病原体を認識して活性化してサイトカインを出す】食細胞はマクロファージと好中球と樹状細胞である。



 

舌癌治療後のリハビリテーション

術式と背景因子の理解（舌癌切除術式を理解するためのチェックポイント）
①切除範囲と再建法・・・可動部舌（部分切除、可動部半切除、半切除、亜全摘、全摘）舌根、中咽頭側壁（切除範囲）口腔底。下顎骨の取り扱い（下顎骨離団、辺縁切除、区域切除）頸部郭清の範囲（内頸静脈、胸鎖乳突筋、副神経）舌骨上筋群などの嚥下関連筋群の支配神経（三叉神経第３枝、顔面神経下顎縁枝、迷走神経、上喉頭神経、反回神経、舌下神経）の切除・温存を確認する。１）舌骨上筋群の切除：喉頭挙上の要・・・舌骨上筋群は嚥下運動の要である。オトガイ舌骨筋、顎二腹筋、顎舌骨筋などは三叉神経の第３枝の支配を受け嚥下第2相開始時の主役になる。舌/口腔底の切除が頸部郭清と患側の舌側常勤群合併切除する場合が多い。２）可動部舌の切除範囲・・・咀嚼運動は上顎と下顎、歯牙に集まるが食物摂取における咀嚼能力は可動部舌の切除範囲が大きく影響する。又咀嚼中に口腔内に食物を保持する働き、咀嚼しながら喉頭蓋へ送りつ込みつつ調節する働きは舌である。②年齢・・・広範囲切除再建例において60才以上で優位な嚥下機能低下を認める。喉頭挙上関連群の筋肉低下や咽頭期に関連する反射の低下などがその要因である。さrに舌癌手術後に失った組織の担当機能を残存組織で代償する必要があり適応能力が要求される。③放射線治療・・・臓器温存治療の代表であるが機能障害について理解が必要である。早期合併症として、粘膜炎、知覚低下、唾液分泌低下が嚥下機能低下の原因となるほか筋の線維化による筋力低下や末梢神経障害、唾液分泌低下が長期にわたる摂食嚥下障害の原因となる。放射線下顎療法の再発例では術後創感染の危険も増える。

 

舌癌の放射線治療について

現在の舌癌の標準的な根治的治療法は外科的切除＋再建法及び密封小線源による組織内照射と抗ガン剤の動注を併用した放射線治療である。【舌癌の疫学】舌癌は舌の前3分の2の部位で舌可動部から発生した悪性腫瘍である。舌有郭乳頭より後方の舌根部は中咽頭に分類されている。舌癌は口腔がんの約半数を忌めるがその舌癌の好発部位は舌縁（約９０％）稀に舌下面や舌背にも発生する。９５％は扁平上皮がンである。原因は飲酒やたばこなどの化学物質による刺激や歯牙トラブルによる機械的な刺激である。歯並びが悪いために歯が常に当たっている場合や入れ歯などの機械的な刺激が舌癌の誘発因子と考えられている。人パピローマウイルスの感染も原因の一つとされている。【舌の解剖】舌は厚い筋肉で形成され舌骨、下顎と舌骨により固定されている。舌は外舌筋（オトガイ舌筋、舌骨舌筋、茎突舌筋）と内舌筋（深・浅縦舌筋、横舌筋、垂直舌筋）より形成されている。舌粘膜は重層扁平上皮からなり舌筋層と結合している。舌の知覚は三叉神経の舌動脈で味覚は顔面神経動きは舌下神経。血流は左右の外頸動脈の舌動脈。【舌癌の診断と臨床病期】初期症状として舌の違和感、しみる感じ、口内炎症状、疼痛、出血などであり粘膜変化として白斑野、潰瘍、びらんなどである。典型的な舌癌は舌縁に糜爛上の発赤や初期硬結として発生し腫瘍の増殖により外向発育性に腫瘤を形成したり潰瘍を形成するが混合型も多い。又腫瘤を形成せずに硬結主体で内向発育性に舌筋層内に浸潤性発育する場合もある。肉眼的には表在型、隆起型、潰瘍型、浸潤型に分かれる。予後が悪いのは浸潤型である。所属リンパ節は頸部リンパ節出るが所属リンパ節転移の頻度は高い。病理診断の確定後は視診、触診の他にCT、MRI,超音波検査などでがんの進展範囲を把握する。遠隔転移は肺が圧倒的に初発転移であるため肺野条件によるCT検査は必須である。【舌癌の治療法】舌癌の治療は臨床病期の他に原発巣のサイズや浸潤範囲や頸部リンパ節有無によって対応が異なる。根治的治療法は手術療法と放射線治療であり抗ガン治療は補助的治療や緩和目的である。密封小線源治療において低線量率と高線量率があるが現在においては低線量率の治療症例は減少している。それに代わって外部照射による舌癌治療も試みられている。しかし外部照射単独による舌癌の局所制御率は低いため動注を含めた化学放射線療法がおこなわれている。