広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

Treg細胞

制御性T細胞は身体を病気から守る免疫細胞の一種。体内で免疫反応が過剰に働くのを抑える役割を持つ。T細胞には体内に侵入した病原体を攻撃する際の指揮官薬となる「ヘルパーT細胞」、ウイルスに感染した細胞を殺して排除する「キラーT細胞」とブレーキ役を担う。制御性T細胞がキチンと機能しないと免疫が自分自身を攻撃する「自己免疫疾患」が生じるが、働きを調整できれば癌とか感染症の治療になる。【働き】①自己免疫反応の抑制・・・「自己」に対する免疫が可能になって、関節滑膜や大腸粘膜などの炎症と破壊を示す。その自己免疫反応を働く細胞の活性化や増殖をTreg細胞が抑制できれば炎症の過剰な進行を防ぐことが出来き疾患を予防または遅延させることが出来るかもしれない。②炎症性サイトカインの制限・・・Treg細胞は炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-17）の産生を抑制出来、これにより炎症の拡大や組織破壊を抑えることが可能。（炎症のコントロール）③免疫のバランスの調整・・・免疫は攻撃と防御のバランスを取っていて、それが崩れると様々な反応を引き起こす。Treg細胞の働きを調節することでこのバランスを正常化し、疾患の進行を抑制したり治療の軽減できる可能性がある。Treg細胞の働きを強めると自己免疫疾患、アレルギー、臓器移植を治療し一方でTreg細胞の働きを弱めると免疫が強まり癌や感染症のリスクをたかめないようにする。【Treg細胞とビタミンD】ビタミンDの血中濃度↑だとTreg細胞↑炎症性細胞減る。ビタミンDの血中濃度↓だとTreg細胞は↓炎症性細胞（Th-１７）↑。ビタミンDの血中濃度が５０ｍｇ/ｍｇでがんリスクが低下しTreg細胞の誘導効果が一番安定すると言われている。
 

COPDの最新

かっては肺気腫や慢性気管支炎と呼ばれた慢性閉塞性肺疾患（COPD）。喫煙などによる炎症で気管支の壁が厚くなり空気が通りにくくなる。進行すると呼吸困難で命の危険も生じ、早期の治療が重要だが放置するのが現状です。【症状】①喫煙歴②呼吸時のヒューヒュー音③階段を上る際の息切れ④風邪をひきやすく治りにくい⑤体重減少⑥心疾患、高血圧、糖尿病、脂質異常症。たばこの煙など易さらされると気管支の壁は炎症を起こして厚くなり内径が細くなる。肺胞壁が壊れる。痰の分泌で気道はさらに狭くなり呼吸が妨げられるのがCOPD。中年以降の発症が多く、２０２３年には１万７千人がなくなった。痛んだ肺は元にもどせない。軽症のうちに進行を食い止めることが重要。治療で上場が安定しても喘息発作同様風邪などで急に症状が悪化する「憎悪」することがある。【治療】LABAとLAMAの吸入器で気管支を拡げ、残った肺の機能を最大限に引き出すことが基本となる。喘息のような症状を合併した場合抗炎症ステロイドＩＣＳと３剤の組み合わせで対応している。ただ現状では半数の患者が症状の悪化や憎悪を抑えきれないという。このうち２０～３０％はアレルギー性炎症をもつものと対象の注射薬が【デュピルマブ】でIL-4とIL-13の物質を抑える。

心房細胞の最新

不整脈の一種で、心臓の上半分の心房が小刻みに震えて脈拍が乱れる心房細動。脳梗塞や心不全といった命にかかわる病気のリスクを高めるとされている。【病態】心臓は右心房にある洞房結節からの電気信号によって規則正しく房室結節→ヒス束→プルキンエ線維→右脚、左脚→心筋に行って全身に送り出しています。強さと深さは自律神経によりコントロールされている。心房細動は何かの理由で左心房側に異常な電気が発生し心房が痙攣したように不規則に震えます。心拍数が早くなることで動悸や息切れ疲労感などの症状がでます。心臓で血流が滞って血栓ができやすくなり、これが脳の血管に詰まると脳梗塞を引き起こします。心臓の機能が低下して起きる心不全や認知症にもつながりやすいとされてます。一時的に起こる「発作性」、一週間以上続く「持続性」一年以上続く「長期持続性」につながります。加齢が発症の要因となるため高齢化に伴い増えています。【診断・治療】心電図が基本。発作性では見つからないため、心拍を記録する小型の装置をつけて生活してもらうこととなります。治療は脳梗塞を防ぐため®リクシアナなどの抗凝固剤を使います。そのうえで抗不整脈薬と「カテーテルアブレーション」と呼ばれる治療が中心となります。これはカテーテルを心臓に挿入し電気信号を発生する肺静脈周辺の筋肉を（高周波エネルギー）で焼くことで異常な電気の流れを断ちます。最近では新たな治療法として「パルスフィールドアブレーション」導入されました。カテーテルの先端から心臓の筋肉に（高電圧の電気パルス）をあて異常な電気信号の発生源を断ちます。高周波に比べて食道や神経の影響が少ないとされている。手術時間も短い。【予防】要因として高血圧、糖尿病、過度な飲酒、歯周病、コレステロールなどがあげられる。睡眠時無呼吸症候群も要因の一つであります。

悪性リンパ腫にCAR-T療法

血液癌は大きく分けて悪性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫の3つがあり計６万人とされている。治療は化学療法が基本であるが化学療法が効きにくくなったり癌が再発したりした場合はＣＡＲ－Ｔ細胞療法が選択肢となる。CAR-T細胞とはT細胞は白血球の一種であるリンパ球に分類され、体内の異物を認識して攻撃する免疫的システムの中心的な役割を担う。しかし癌細胞はもともと自分の細胞なので異物と認識されにくい。そこで癌に集まっているT細胞のTCR遺伝子をクローニングしてそれをフレッシュなT細胞に遺伝子導入して体内に入れる「TCR-T療法」が考案されたが確実にTCRを選ぶのが難しいとされている。そこでキメラ抗原受容体が考案されました。がん抗原を特異的に認識できる抗体（CD19モノクローナル抗体の抗原結合部）癌細胞を見つけるアンテナ）とT細胞のアクセルシグナルを発生する分子（CD28、4-１BBとCD3）（癌細胞の攻撃を行う）を遺伝操作より融合させている。CAR-T細胞療法の流れは患者の血液からT細胞を含むリンパ球を特殊な装置で分離する。CAR-T細胞の製造施設は国内になくリンパ球を海外に送って遺伝子を改変する。４～６週間後に自分専用の【細胞医薬品】として戻ってくる。点滴は30分程度。CAR-T細胞は体内で増殖する。日本では「キムリア」が認可されている。適応は「急性リンパ性白血病」と「瀰漫性大細胞型B細胞リンパ腫」が対象。さらに多発性骨髄腫に対する製剤も承認された。体への負担が骨髄移植より軽い。投与後は過剰な免疫反応による高熱や呼吸困難、意識障害などが起こる。CAR-T細胞療法はアクセル１とアクセル２の分子のアクセルを踏んで攻撃力を高める方法。一方Treg細胞は他の細胞が暴走して自分の攻撃を防ぐブレーキの役割を担う。Treg細胞を人工的に増やしたり減らしたりして免疫反応のバランスをコントロールすることでがんの治療に応用する研究がなされている。





 

頭頚部がん再発に免疫療法×がん治療薬

レーザー光を当て癌細胞を壊す「癌免疫治療法」（アルミノックス治療）。頭頚部がんを再発した患者たちに限られるものの、癌を狙い撃ちできる有効な治療として広がっている。【光免疫療法】と【免疫チェックポイント阻害剤】の組み合わせた治療法。頭頚部がんは口や鼻、喉に出来るがんの総称。癌治療は長らく外科手術、放射線治療、抗がん剤の3本柱だった。2012年分子標的薬、１７年チェックポイント阻害剤。20年に光免疫療法。頭頚部がんの６０％が進行がん。そのうち１５～４０％が再発しそうした患者の5年生存率は５０％未満である。光免疫療法はがん細胞にくっつく抗体（特定の光に反応）と特定の光に反応する物質を含む薬剤を患者に点滴投与したｎ翌日に患部に特定の光を照射することでがん細胞を壊す治療法。光の照射時間は5分ほど。癌細胞をピンポイントでたたくため周囲の正常な細胞のダメージを最小限抑えられるメリットがある。頭頚部がんを対象に薬事承認され現在は手術で切除できないか、再発した頭頚部がんだけが対象。

周術期口腔機能管理の内容

【癌主治医からの口腔管理の依頼】癌患者の周術的口腔管理は癌治療の開始前に医科の主治医が歯科へ口腔管理の依頼をするところが開始になります。癌主治医からの依頼がなければ連携は始まりません。
【癌治療開始前の歯科チェック、前処置】癌治療の方針が決定すると、歯科医へ口腔管理の依頼がきます。癌治療の内容によって口腔に関連する合併症の内容、リスクは異なります。患者がどのような癌治療を受け、その治療にはどのような口腔合併症がありそのリスクはどの程度なのかということをしっかり把握しておかなければいけません。依頼を受けた歯科医師はがん患者の口腔内の状況を診察し予定される癌治療（手術、頭頚部放射線治療、化学療法）を踏まえて、治療によって引き起こされると予想される口腔内合併症や口腔内の変化を患者に説明し必要な歯科前処置や日常的な口腔内セルフケアに関する指導を行います。（周術期口腔機能管理計画策）
【口腔管理の継続】癌治療に合わせて、包括的な口腔管理を継続して行う必要があります。主病およびその治療により変化していく患者の口腔環境、口腔機能の状態を把握し、その変化に合わせて指導や処置を行います。（周術的機能管理）。「患者を治す治療ではなく、支える治療」が周術期口腔機能管理の目的です。

口腔がんと口腔に転移した腫瘍

【口腔とは】口腔は空洞器官で第一番目の消化器である。舌、口底、頬粘膜、下顎歯肉、上顎歯肉、硬口蓋、軟口蓋から成り立ち、顔面形態の裏打ちをし咀嚼、嚥下、構音の機能を持つ。以上のことから口腔の形態は機能と審美性に直結しています。
【口腔がんの疫学】口腔がんは口腔領域に発生する悪性腫瘍の総称です。扁平上皮がん、小唾液腺癌、肉腫、悪性リンパ腫、転移性癌などがあります。発生頻度は扁平上皮がんが最も多く９０％です。男女比は３：２と男性が多いです。舌癌が最も多いです。
【口腔がん発がんの原因】飲酒、喫煙、食べ物などの化学刺激、齲歯や義歯のような補綴物による機械的刺激、パピロマウイルス
【口腔がんの特徴】口腔領域では一部の顎骨中心性癌を除いて直接みて触知できるのが特徴。進行の速度が速いことも特徴です。口腔の解剖学的複雑性から隣接組織や骨、筋肉といった深部の臓器に浸潤しやすいことも特徴。
【口腔がんの診断】①口腔がんは無痛性の潰瘍や腫瘤として確認される。視診による診断では粘膜の色調の変化（白斑や紅斑）潰瘍の症状（顆粒状、肉芽様、カリフラワー）などよく見極めることが大切である。NBIを用いた診断のように特定の2波長をあてることにより粘膜下の血管異性を診断し、超早期の癌が発見できるようになりました。最終診断として生検による病理組織学的診断になります。②口腔がんの診断がついた場合は癌の進展範囲、リンパ節転移、遠隔臓器転移、重複がんの精査のための初見査となります。
X線、造影CT、MRIを用いて行います。頸部リンパ節や遠隔転移、重複がんはFDG-PET検査が必要不可欠となります。重複がんは咽頭、食道、胃などは内視鏡検査が必須である。
【口腔がんの治療】切除可能例に対しては手術療法が中心となります。①原発巣切除・・・原発巣の切除方法は病巣の大きさ、浸潤状態、深達度隣接下浸潤臓器によって決定されます。舌癌では部分切除、半側切除、亜全摘、全摘。下顎歯肉癌では辺縁切除、区域切除上顎癌では部分切除、全摘、拡大切除に分類されます。②頸部郭清術・・・原発巣、リンパ節の転移の状態によって郭清範囲を決める。転移の状態によって副神経、内頸静脈、胸鎖乳突筋、顎二腹筋の温存、切除を行います。切除に含める組織においては副神経切断の場合は上肢の挙上障害、内頸静脈切断では顔面浮腫、胸鎖乳突筋切断では頸部絞扼感みられる。③再建手術・・・再建には有茎皮弁、遊離皮弁を行います。現在では遊離皮弁を使用することがほとんどです。軟組織の皮弁は前腕皮弁、腹直筋皮弁、広背筋皮弁、全外側大腿皮弁がある。適正な組織量による再建により良好な顔面形態、摂食、嚥下機能が回復される。下顎骨の切除後の再建は遊離腓骨皮弁、遊離肩甲骨皮弁、遊離腸骨皮弁を用います。骨接合は再建プレートを用います。
【放射線治療】扁平上皮がんの放射線感受性は高いと言われてますが放射線治療のみで根治することは困難で化学療法との併用療法や手術前後の補助療法として行われます。現在では腫瘍周囲の正常組織への放射量を控え、腫瘍への線量を増加させる高精度放射線治療であるIMRT（強度変調治療）が行われるようになった。難治性がンに対しては線源を変えた粒子線による治療効果が報告されホウ素を用いたBNCT（ホウ素中性子補足療法）による治療が開発されてます。
【化学療法】口腔がんに対しての化学療法のみの根治の可能性は低く一般的には再発癌や切除可能な再発癌に対してCDDP（シスプラチン）を併用した放射線療法が用いられている。局所進行がんに対して腫瘍栄養血管に超選択的に化学療法剤を動注し放射線と併用し機能温存や生存成績に良好な成績を収めている。又抗EGFR抗体であるセツキシマブも治療効果が認められている。

緩和医療・終末期における口腔ケア

終末期癌患者においては貧血、低栄養、癌性悪液質など様々な原因による全身状態の悪化と、オピオイド、ステロイドの投与や輸液の制限などの治療の影響で口腔乾燥、口内炎、義歯の不適合、口腔カンジタ症などの症状が出現することがあります。
【終末期癌患者における口腔の特徴と病態】①口腔乾燥・・・唾液量が低下し口腔乾燥が著明に乾燥します。特に死期が近づくにつれて顕著になり口渇感があり不快な症状となります。原因としては経口摂取量の低下、脱水、薬剤の副作用、呼吸状態の不良などがある。②口内炎・・・口腔乾燥や易感染状態、低栄養などによりアフタ性口内炎のみならずヘルペス性口内炎など生じるようになりまた義歯不適合による義歯性潰瘍も起こる。③口腔カンジタ症・・・口腔内常在の真菌、カンジタによる真菌症です。終末期癌患者においては全身状態の悪化やステロイドの使用、口腔乾燥等が口腔カンジタのリスクになります。多くは粘膜への白苔付着が認められる偽膜性口腔カンジタ症ですが口腔粘膜の発赤・萎縮・口内炎を生じる紅斑性、萎縮性カンジタ症、カンジタ性口内炎などがあります。口の中がザラザラ、ピリピリ、味覚変化、疼痛があったりなかったり様々です。④義歯不適合・・・顎堤の吸収により義歯不適合や不安定になるケースが多くみられる。
【終末期医療における口腔ケアの実際】①口腔乾燥の対応・・・脱水による口腔乾燥が疑われても輸液は体液貯留症状を悪化させることとなり実施しないのが現状です。口腔内においては水分を摂取し直接口腔粘膜や咽頭を湿潤させる。口腔用保湿剤を用いる。
③口腔炎・・・アフタ性口内炎であればステロイド剤を使うこととなるが保湿剤を用いることもあります。
④口腔カンジタ症・・・アムホテリシンB、ミコナゾール、イトラコナゾールなどが使われる。
⑤義歯不適合・・・余命と材料の劣化期間を考慮して粘膜調整剤を用いることが多い。
⑥抜歯・・・苦痛がなければ抜歯せず口腔ケアで対処します。かなりの動揺の場合はこの限りではない。
⑦摂食・嚥下障害・・・適切な摂食嚥下リハビリテーション（食物形態の工夫や摂食時の体位を考える）や歯科治療、口腔ケアが必要である。
 

薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）

【顎骨壊死を引き起こす可能性のある薬剤】①骨吸収阻害剤・・・注射剤であるビスホスホネート製剤は悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、多発性骨髄腫、固形癌の溶骨性骨転移の治療に用いられて経口BP製剤は骨粗しょう症あるいは骨密度の低下に対する治療薬として用いられている。癌治療におけるBP製剤の投与は注射剤であるが長期間のホルモン療法がおこなわれていある場合は経口のBP製剤が用いられています。抗RANKL抗体であるデノスマブは破骨細胞の機能を障害することで骨吸収を抑制します。多発性骨髄腫や固形癌の骨転移に４週間ごとに皮下注射を行いますが骨粗鬆症として用いられる場合は６か月に一度皮下注射します。②血管新生阻害薬・・・血管新生阻害薬は血管新生にかかわる様々なシグナル分子に結合することにより血管の新生を阻害します。スニチニブ®スーテント、ソラフェニブ®ネクサバール、ベバシズマブ®アバスチン
【顎骨壊死の診断】①顎骨壊死の診断所見・・・骨露出や顎骨の疼痛や排膿。下顎オトガイ部の知覚異常（Vincent症候群）抜歯や義歯不適合による歯肉潰瘍などにより粘膜欠損、骨露出により発生することが多いです。②診断基準・・・（１）現在、過去に骨吸収阻害薬による治療歴がある（２）顎骨への放射線照射歴がない。（３）口腔、顎、顔面領域に骨露出や骨壊死が8週間以上続いている。③発生頻度・・・ＢＰ製剤１，３％デノスマブ１，８％経口ＢＰは０，０１％～０，０２％。④原因・・・骨リモデリングの変化、骨吸収抑制、微小骨片、ビタミンＤ欠乏、細菌感染、血管新生の抑制、血管閉塞、血流低下などあるが未だ解明されていない。
【顎骨壊死の治療】治療の原則は保存的アプローチとされています。抗菌薬投与、疼痛や知覚異常の緩和や感染制御、口腔内清掃の徹底と局所の洗浄など。抗菌薬はβラクタムが第一選択。クリンダマイシン、ニューキノロン系の投薬。顎骨壊死ではアモキシシリン、クリンダマイシン、レボフロキサシン。顎骨壊死発生時の休薬はがん患者の場合は骨転移による疼痛の緩和と病的骨折の予防であるためBP製剤の投与は続けます。経口BPの場合は中止。
【BP製剤、デノスマブ、血管新生阻害薬投与患者に対する口腔ケアの注意点】
①薬剤投与前・・・開始後の抜歯、歯科インプラント埋入、歯周外科、歯根端切除などの侵襲的歯科治療は顎骨壊死のリスクを高めるので少なくとも投与２～３週間前に終わらせることが必要となります。
②薬剤投与開始後・・・定期的に口腔内清掃を行います。歯科一般処置は薬剤投与中でも必要に応じて行います。
③口腔外科処置と休薬・・・注射用BP製剤投与の患者に口腔外科処置を行う場合は原則的にBP製剤の投薬は継続します。経口BP製剤は投与３年未満リスクファクター（－）の場合は休薬しない。投与３年以上あるいは投与３年未満かつリスクファクター（＋）は休薬が望ましい。BPを休薬し口腔外科処置を行った場合の再開は２か月目が投与の再開になります。しかし早期に再開が望まれるなら抜歯窩がほぼ上皮で閉鎖され、感染の疑いがなければ２週間目で投与が可能とされています。

 

②放射線治療患者への口腔管理と歯科治療

頭頚部放射線治療患者に対する口腔管理・口腔ケアの目的は計画された放射線治療が無事完遂されることとQOLを著しく低下させる顎骨壊死のような晩期合併症を極力起こさないことです。①治療前・・・急性および晩期口腔合併症の緩和・予防②治療中・・・急性合併症の緩和・予防③治療後・・・晩期口腔合併症の緩和・予防及びQRLの向上です。
【治療前の歯科治療】①患者教育・・・口腔合併症の緩和・予防はセルフケアに依存する割合が大きく、成功のカギは患者教育ですので放射線治療における口腔合併症とそれらが起きる時期、合併症による弊害、合併症対策の具体的な方法について説明します。
②口腔コンディショニング・・・粘膜炎のリスク因子の除去、顎骨壊死のリスク因子となる歯や予後不良の抜歯、その他の口腔感染源の除去。奥に照射内の歯の抜歯は照射後禁忌になるので必ず行います。抜歯窩が上皮化する前に放射線治療を行うと幼若な肉芽組織が脱落し顎骨壊死を引き起こす可能性があるので抜歯窩がある程度上皮化するまでの期間を考慮し少なくとも２週間前に抜歯を終わらせることが推奨されている。口腔管理・口腔ケアは放射線治療３～４前に開始するのが理想です。放射線粘膜炎のリスク因子として金属修復物や矯正装置があります。特に矯正装置は除去しないといけません。金属修復物の場合はシーネを作って錯乱線を緩和させる必要がありシーネの厚さは３～５㎜の厚さで作製します。
【治療中の口腔管理・口腔ケア】急性口腔合併症の緩和・予防の時期です。主に放射線粘膜炎のコントロールです。セルフケアと専門的ケアがあります。前者は歯面清掃、粘膜清掃、洗口、保湿。後者は診察、PTC、粘膜、清掃。
【治療後の口腔管理・口腔ケア】晩期口腔合併症の緩和・予防及びQOLの向上の時期。
①歯科メインテナンス・・・フッ素塗布。放射線う蝕の好発部位は歯頚部や咬合面などから塗布が必要です。②う蝕治療・・・充填物や合着剤は二次う蝕予防のためグラスアイモノマー系か接着性セメント。③歯内療法・・・歯内療法による顎骨感染を避けるためにはリーマーや感染歯質等が根尖を超えないようにします。又ＦＣや根充剤が過剰漏洩すると顎骨壊死を引き起こす可能性があります。水酸化カルシウム製剤を用います。③歯周治療・・・照射野の歯周外科治療は顎骨壊死を引き起こす可能性があるので基本治療にとどめる。歯肉縁下のスケーリングは超音波を用い洗浄はクロルヘキシジンを用いる。④補綴処置・・・義歯はリンガルバーよりレジンアップが理想。⑤抜歯・・・照射野の抜歯は上顎よリ下顎の方が顎骨誘発のリスクが高いです。６５Gy以上の下顎の抜歯は禁忌です。（血流が下顎には少ない）また放射線後６か月以降の方が骨代謝の低下、脈管の閉塞により抜歯による顎骨壊死リスクは高くなります。又抜歯創の歯槽骨の鋭縁はトリミングして閉鎖創にします。又高気圧酸素法を併用すると顎骨壊死の発生率が低い。⑥顎骨壊死・・・万が一壊死が起きた場合は考えられる誘因を除去し洗浄や抗菌薬をm投与します。それでも治らない場合は高気圧酸素療法を併用して顎骨離断術を行います。