広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

がんとは？

【細胞の増殖が腫瘍を造る】人間の細胞は３７兆個の細胞からなっています。始まりは１個の受精卵からである。それが分裂を繰り返し増殖し増殖の過程で様々な種類の細胞に分化しそれらの細胞が組織、臓器、器官を造り体が出来上がっていきます。いったん体が出来上がったりした後も細胞は必要に応じて増殖します。胃の粘膜の細胞とか毛母細胞や骨髄細胞も増殖の速い細胞として知られてます。一方体の中で一番重い臓器である脳の細胞、肝臓、心筋の細胞は増殖しません。体の中でどのような細胞がどれだけ増殖するかはコントロールされている。しかしこのコントロールを逃れ必要とされる量を超えるて細胞が増殖し続けることがあります。これらの余分な細胞が腫瘍です。【悪性腫瘍の３つの特徴】①自律性増殖②浸潤と転移③悪液質（全身性の慢性炎症が起こること）脂肪や骨格筋が減る。上皮細胞から発生する悪性腫瘍をがんで非上皮細胞から発生する悪性腫瘍を肉腫。上皮は外胚葉由来、管状臓器の内面は内胚葉由来ですが非上皮性細胞は中胚葉由来で表皮と管状臓器の内面の間を埋めている。ただし泌尿器や生殖器は中胚葉からできるもの中空の管状臓器であるため上皮細胞である。癌腫である。胃は粘膜の上皮細胞に由来するのは胃がんであり粘膜下層や筋層で発生するのは消化管間質腫瘍で肉腫である。【様々な種類がある血液のがん】悪性腫瘍とは別に造血器で発生するがんもある。「造血器悪性腫瘍」があります。血液細胞には白血球、赤血球、血小板がありますがこれらは骨髄にある造血幹細胞が分化して出来ています。この分化の途中で異常に増加し悪性化するのが白血病であり悪性化した細胞を白血病細胞である。多発性骨髄腫は形質細胞の癌です。白血病と異なり、分化の進んだ血液細胞が悪性化するがんです。悪性リンパ腫はB細胞やT細胞などのリンパ球が悪性化するものです。悪性リンパ腫はリンパ節やリンパ小節（パイエル板や扁桃）で増殖します。中皮腫は胸膜、腹膜、心膜は中皮細胞がならんでいてそこから発生するするのが中皮腫である（アスベストが原因）【浸潤と転移】上皮組織は基底膜という丈夫な膜で裏打ちされている。その下には間質があります。間質はコラーゲン線維と繊維芽細胞、リンパ管、血管がある。上皮細胞が発生した腫瘍が成長すると基底膜を突き破って間質に達します。これを「浸潤」と言い浸潤が進むと腫瘍が乾漆にある血管やリンパ管に達し腫瘍から離れた細胞が血管やリンパ管に乗って体の別の場所に移動する。移動先で細胞が血管やリンパ液から抜けだして増殖し腫瘍をつくることが「転移」という。白血病は転移がない。がんになる前の状態を「上皮内新生物」といい上皮内腫瘍という。【がん遺伝子の発見】現在では「遺伝子の病気であると考えられている。」それが「Src」と呼ばれている遺伝子である。これらの肉腫ウイルス遺伝子により宿主細胞は増殖する。ところが鶏の正常細胞にもウイルスのSrc遺伝子があることがわかりました。ここから「癌の発生には正常な細胞に存在する正常な遺伝子がかかわっている」という考えが生まれました。正常な遺伝子が変異するとウイルスの遺伝子と同じ様にがんを引き起こすと考えられるようになった。変異を起こす前の正常な遺伝子を「がん原遺伝子」変異した後の遺伝子を「がん遺伝子」と呼ぶ。がんを引き起こすウイルスはたくさんあります。そうしたウイルスが持つがん遺伝子とよく似た遺伝子が人を含む様々な生物で発見され支持される様になった。【リン酸化で情報を伝達する癌細胞】Src遺伝子からSRCというタンパク質が作られる。酵素として働き別のタンパク質をリン酸化する。リン酸基が結合できるのはセリン、トレオニン、チロシンの３種類である。普通はチロシンのリン酸化はみられないことからチロシンのリン酸化によりそれががんを引き起こすというものでした。SRCがチロシンキナーゼです。体の中では２万種類の遺伝子にもとずいて約５万個～１０万個の蛋白が作られている。しかし細胞の増殖に関するタンパク質は数百種類です。人を含む神格生物はチロシンをリン酸化することにより増殖シグナルの伝達専用に割り当てられている。【癌抑制遺伝子】Rb1と名づけられたこの遺伝子は細胞周期を途中でやめる働きがある。この働きによってDNAが損傷を受けた細胞がそれ以上増殖しないように抑えている。【発見当時はがん遺伝子だと思われたP53】現在では数百種類のがん抑制因子が知られています。いずれも変異したDNAを持つ細胞が増殖するのを抑えるがやりかたによって多いっく３つに分けられる。①傷ついたDNAを持つ細胞が増殖しないように細胞増殖抑制（Rb1遺伝子）②DNAの傷ついた箇所を修復。（MLH1遺伝子）③細胞アポトーシス（P53遺伝子）P53遺伝子の特徴はがん患者の半数以上という高い頻度でP53遺伝子の変異がみられることです。がん細胞ではP53遺伝子はが不活化されていてることからがん抑制遺伝子であると考えられるようになった。【多彩な顔を持つP53タンパク質】P53は転写因子である。細胞の中では遺伝子の情報がRNAに転写されそのRNAの情報にもとずいて蛋白質が作られる。その時転写因子は遺伝子の手前のDNAに配列し遺伝子の転写を抑えたり進めたりする。機能としてはDNAの修復と細胞周期の停止、血管新生の抑制、アポトーシスの誘導など。こうした機能は細胞のDNAに傷がつくようなストレスを受けた時にだけ発揮される。P53遺伝子に変異が起こるとP53蛋白質は部下の遺伝子のDNA配列に結合できなくなる。その結果癌になる。【癌のメカニズムの解明で治療が進歩】それは分子標的薬です。細胞の異常な増殖を引き起こす蛋白質の働きを抑えれば癌を治療できる可能性が明らかになりました。がんを発生させる分子（特定分子）（標的タンパク質）を狙う薬。EGFRなどの標的に結合する低分子化合物と標的に対する抗体がある。ゲフェチニブは肺癌の治療薬であるが肺癌にはEGFRの変異がみられ増殖シグナルを出し癌細胞を増殖させるがこの抗体薬によってＡＴＰを結合させないことにより癌を増殖させないにする。「阻害剤」。乳がんではＨＥＲ２が変異をおこしています。トラスツズマブは変異したＨＥＲ２に結合しＨＥＲ２の増殖シグナルを抑える。さらにＮＫ細胞や単球を呼び押せて腫瘍細胞を障害する。


 

自律神経から考える「心身を整える方法」

【心と健康を維持する８つの方法】①自分の意志で自律神経を調節する。・・・自律神経は本来意志とは無関係な不随胃神経である。ゆっくり休む（交感神経を休める）少し歩く（交感神経を促す）など生活習慣を変えてみるなど自律神経の働きを調節できる。②ストレスを緩和し交感神経の過度な活動を休める。・・・ストレスがかかると交感神経ー副腎髄質系が働きます。過度なストレスともなれば交感神経は休む間がありません。交感神経の過度な活動を休めるためにもリラックスできることが大切。③体を動かし弱った交感神経の調節機能を活性化すること・・・交感神経の活動が弱まりすぎるとふらついたり、体温の調節がスムーズにいかなくなります。交感神経はストレスに対応する上でも日常の生活を支えるうえでも極めて重要な神経。活力の源になる神経。体性ー自律神経反射によって脳の活性化にもつながるでしょう。④夜はしっかり睡眠をとって副交感神経の活動を休め交感神経の活動を休める。・・・自律神経は生きている限り活動し続けている神経である。常に働いているので活動の強い状態が続けば神経葉疲労しきっている。交感神経の活動を休める一番の方法が睡眠やお茶の時間。そうした時間によって副交感神経の活動が高まった場合は相対的に交感神経の過度な活動をや生ませることが出来ます。⑤腸管神経系の活動を高め内臓求心性線維の活動にも重要です。・・・腸内細菌が腸に棲みつけるように彼らの栄養となる食品も取り入れる。ぬか漬やヨーグルトなど。
【自律神経症状４つのタイプ】①交感神経系の機能低下、交感神経ー副腎髄質系の活動低下・・・起立性低血圧、食後性低血圧、汗が少ない。縮瞳、低血糖、疲労感②交感神経系もしくは交感神経ー副腎髄質系の活動亢進・・・顔面蒼白、高血圧、頻脈、汗が異常に多い（アセチルコリン関与）散瞳、高血糖、唾液が濃い③副交感神経の活動低下で起こりえる症状・・・ドライマウス、便秘、ドライアイ、排尿困難、頻脈、勃起障害、散瞳④副交感神経の活動亢進で起こりえる症状・・・唾液が多い、徐脈、吐き気、嘔吐（消化管に行く神経活動が高いため）、下痢、トイレによく行く、涙多い、気管支の収縮、胃酸過多。

 

内臓の情報を伝える自律神経

自律神経系にも内臓の働きを調節する遠心性神経と内臓からの情報を伝える求心性神経あります。内臓求心性線維です。【副交感神経の５つの種類】副交感神経は脳幹と仙髄から出ている。脳幹から出ている副交感神経は迷走神経、顔面神経、舌咽神経、動眼神経。これらは自律神経と体性神経の両方を含んでいる。動眼神経は縮瞳と目の動きとして運動神経。顔面は唾液腺と顔の動きを表す運動神経と味覚を伝える感覚神経。舌咽は嚥下にかかわる運動神経。味覚にかかわる感覚神経。心臓や気管支、消化管や肝臓、すい臓など胸部と腹部の臓器の調節にかかわる副交感神経。仙髄の方の副交感神経は骨盤神経である。直腸、膀胱、生殖器など骨盤内の臓器の調節にかかわっている。【内臓の情報を伝える神経】自律神経としての迷走神経の働きは内臓全般の運動や分泌を調節すること。遠心性神経である副交感神経としての働きもあるが迷走神経求心性線維にあたるのが内臓求心性線維（内臓感覚神経）。内臓求心性線維はどのような情報を中枢に伝えているのでしょう？例えば食物によって胃や十二指腸が機械的にあるいは化学的に刺激されるとそうした情報は迷走神経求心性線維（内臓求心性線維）によって脳幹まで運ばれます。その結果反射性に迷走神経遠心性線維（副交感神経）の働きによって消化管の運動が促されるわけです。（胃からの内臓求心性線維）は迷走神経以外に交感神経を通るものもある。迷走を通る線維は胃袋の進展具合や温度、PHといった情報（生理的）を脳幹に入れ、交感神経を取る線維は不快感や痛みの情報（痛み）を脊髄に運んでいるとされている。（心臓からの内臓求心性線維）は迷走神経を通る線維は心臓の収縮具合や心臓の圧の変化の情報（生理的）を脳幹に与えて交感神経を通る線維は心臓の痛みや不快感の情報（痛み）を脊髄に与えている。両方を通る線維は腹部膨満感、空腹感、飢餓感、胸やけ、吐き気などが最終的に大脳新皮質に届けられる。【排尿に至るまでの神経と筋肉の見事な仕組み】意識出来る感覚の一つに尿意がありこの情報を膀胱から脊髄に届けているのが骨盤神経を通る内臓求心性線維。（骨盤神経求心性線維）。原尿は１日腎臓で１５０ℓ作られ1,5ℓが膀胱に貯められる。通常は３００ｍｌから５００ｍｌが貯められ２００ｍｌから３００ｍｌ溜まると尿意を感じられるようになります。畜尿と排尿は３つの筋肉がかかわっている。排尿筋（膀胱平滑筋）β３自律神経。内側尿道括約筋α１外尿道括約筋β２。内側は自律神経外側運動神経。【トイレに行くとリラックスするのは副交感神経が働くから】膀胱の交感神経が働くと神経末端から膀胱に向けてノルアドレナリン放出される。結果的にノルアドレナリンによって尿が溜めやすい状況がおかれ畜尿の方向に働く。一方膀胱の副交感神経が働くとアセチルコリンが放出されアセチルコリンが膀胱のムスカルム受容体に作用すると膀胱は収縮し尿を排出しようとする。結果的にNOによって尿道のバルブは開き排尿できる状況が作られる。排尿反射は膀胱に尿が溜まると膀胱壁が引っ張られ受容器が興奮し内側求心性線維を伝わって情報が骨盤神経を通ることにより骨髄の仙髄に届けられる。仙髄では「膀胱に尿が溜まっている」という情報が流れM3収縮し内尿道括約筋α１弛緩し尿を排出させる。（無意識）
トイレを我慢する仕組みは？我慢のためには排尿反射で開いてしまう尿道のバルブを閉める必要性があります。ここで必要なのが外尿道括約筋です。これは運動神経に支配されている。尿が漏れないようにするには外尿道括約筋を意識的に締めておけばいいのですが陰部神経は３歳まで未発達だからオネショウは３歳まで許される。【夜に何度もトイレに起きてしまうのは？】高齢になると夜間にトイレに行く回数が増えるのはバソプレシンが夜増えなくなるからあるいはバソプレシンの量が減っているからと言われている。又眠りが浅いためトイレに行くことが多いのもある。【過活動膀胱の原因と自律神経の関係】我慢できないほど尿意があり何回もトイレに行ってしまう症候群を過活動膀胱という。前立腺肥大、糖尿病、パーキンソンが誘因となることがあります。膀胱を収縮に導ているのは副交感神経なので抗コリン薬が治療薬である。これはオキシブチニンという抗コリン薬は脳に来やすいから禁忌。他にはβ３受容体作動薬。これは膀胱を弛緩する。前立腺肥大はノルアドレナリンの働きを阻止するα１受容体遮断薬。【血管には血圧のモニターが存在する】血圧をモニタリングしている受容器を圧受容器といい首の頸動脈と心臓の大動脈にある。頸動脈の圧受容器は脳に血液が十分運ばれていることをチェックする。大動脈にあるセンサーは全身に送られる血液を監視するそれぞれの役割がある。血圧が上がると心臓や血管、副腎髄質につながる交感神経の活動が抑えられ一方心臓につながる副交感神経の活動は促進されて血圧が下がる。こうした仕組みを（圧受容器反射）。【肺には血中の酸素濃度を感知するセンサーがある】血圧を感知するセンサーがあるように体内には血中の酸素濃度をモニタリングしている受容器もあり「低酸素受容器」と呼ばれている。低酸素受容器は圧受容器同じように頸動脈と大動脈にあり動脈血の酸素濃度が下がると興奮する仕組みである。内臓求心性線維（舌咽神経と迷走神経の求心性線維）と延髄の呼吸中枢からの指令によって呼吸を増やす反射が起こり酸素が体内に取りこまれます。（化学受容器反射）【腸の蠕動運動が起きるわけ？腸管神経系とは？】腸に分布する神経は縦走筋と輪走筋の間はアウエルバッハ神経叢、粘膜下はマイスナー神経叢。しかし脳や脊髄につながっていない。【脳と繋がっていないのに臓器を動かす仕組み】腸管神経系の一番の特徴は中枢神経系でもなく末梢神経系でもないことが特徴です。感覚神経と運動神経が腸管神経系に含まれている。アウエルバッハは蠕動運動にマイスナーは消化液の分泌や吸収にかかわっている。又蠕動運動は副交感神経によっても促されます。又腸の中の免疫細胞や腸内細菌とも連絡をとっています。例えばストレス⇒副交感神経⇒腸管神経系⇒免疫細胞⇒免疫の低下。【腸から脳へどうやって情報がつたわるか？】脳と腸のつながりを「脳腸相関」という。脳が腸に働きかける経路。腸が脳に働きかける経路。末梢から中枢に向かうこちらの経路は内臓求心性線維⇒腸管神経系⇒内分泌系がかかわっている。【腸内にいる１０００種のものの細菌の働き】腸の中には１０００種類１００兆個の腸内細菌が棲んでいる。セロトニンHT3はトリプトファンちうアミノ酸から腸の中で生成されています。これらはナイアシンや葉酸や鉄が必要です。ドパーミンとノルアドレナリンはチロシンというアミノ酸から生成されチーズに含まれます。【腸内細菌がいないとストレスに弱くなる】病原性の悪玉と言われる大腸菌を移植すればストレスは大きくなる。善玉の代表格ビフィズス菌を入れると普通と同じ様な反応を示す。腸内細菌が脳に作用する経路は腸管神経系と迷走神経求心性線維。セロトニンが作られ腸管神経系や迷走神経求心性線維の受容体に作用することにより脳に情報を運ぶようです。これらを腸内細菌叢ー脳ー腸連関という。腸内細菌が作る短鎖脂肪酸を介する経路もありその一つである「酪酸」は酪酸菌によって生成されるが抗うつ作用を示す。抗炎症作用もあります。それには食物繊維が必要となります。


 

喜怒哀楽と自律神経

【喜怒哀楽といった情動】喜びに心が弾む、あるいは恐ろしさのあまり鳥肌が立つなど感情にともなって自律神経活動は変化し、心血管系をはじめとする種々の自律（内臓）機能に変化をもたらす。情動は「感情」の意味で用いられることが多いですが本来は身体の生理的反応を伴うもののことを言います。情動によって何らかの行動を起こすのを「情動行動」という。例えば血糖値が下がったら不快感により食事を摂ろうとする。喜んで近寄る、恐れて逃げる、怒って攻撃するなど。【情動は脳のどこで生み出される？自律神経系、ホルモン系、運動系】さまざまな刺激の基に情動や情動行動をおこしているのは脳です。犬の脳の表層を取り除くと依然と同じ様に吠えておこることが出来た。しかし噛みつくことはなかった。「怒りの対象が存在しない怒り」⇒「見かけの怒り」これはどこから来るかというと間脳から生み出されることがわかったのです。視床下部を刺激された猫の瞳孔は拡大し毛は逆立ち爪や歯はむき出しにしてうねります。この時は猫の体内では自律神経系と運動神経系とホルモン系という３つの経路を介しいろんな反応が出来ている。自律神経系は散瞳、血圧上昇、胃腸管の運動抑制や血流の抑制、骨格筋の血流の増加、ホルモン系は血糖値の上昇、運動神経系は呼吸の増加など。これらは「防衛反応」と呼び防衛反応を起こす視床下部の部位を『防衛部位』と名づけられた。視床下部は防衛部位以外にもさまざまな情動や本能行動を起こす部位がある。体内リズムの形成にかかわる部位もある。【快と不快を感じる仕組み】快を感じるところは視床下部の外側部にあり「報酬系」とか「快中枢」と呼ばれている。又不快を感じる場所もあります。こちらは視床下部の内側部にあり「嫌悪系」とか「懲罰系」と呼ばれている。これらの活性化によって「防衛反応」「闘争、逃走反応」が誘発される。そのカギを握っているのが『オレキシン神経』である。神経伝達物質を含む神経。この神経が室傍核や中脳に働きかけ自律神経反応の誘発にかかわっている。さらにＣＲＨ神経を活性化させることで自律神経反応や内分泌反応を誘発している可能性も指摘されている。【自律神経の活動は感情によって左右される】視床下部とともに情動の発現に大きな役割を果たしているのが大脳辺縁系である。「情動脳」と呼ばれ、その時々の感情において適切な情動行動をとることが出来るのが上位の大脳辺縁系で統合された指令が視床下部を制御しているからです。大脳辺縁系の偏桃体は情動の要となる場所です。「偏桃体」は恐れに関与しています。刺激すると防衛反応を誘発出来るし刺激されると起こりや恐怖感が呼び起されます。偏桃体がやられると恐怖感はなくなります。偏桃体損傷により怒っているのか悲しんでいるのかわからなくなります。偏桃体は交感神経を促し副交感神経を抑える部位がわかってます。偏桃体で外部からの刺激が快（報酬性）か不快（嫌悪性）のどちらに相当するかという判断もなされると考えられこの判断にもとずいて視床下部の報酬性か嫌悪性かに活性化され自律神経をふくめた情動行動が起こるようである。人の場合は動物と違って大脳新皮質が発達しているため外部からの情報は偏桃体に送られるとともに大脳皮質にも送られる。それから自律神経を介して内臓機能に変化が出ているのです。【運動神経と自律神経がかかわる呼吸】情動は自律機能の他に運動機能にも影響します。呼吸も鼓動も無意識に行われるのに何故血圧や心拍は自律機能と言われ呼吸は運動機能と言われるのでしょうか？安静時の呼吸する上で重要なのは横隔膜である。横隔膜につながっている神経は横隔神経という運動神経。運動神経だから随意神経だから呼吸を調節できる。呼吸という機能に自律神経はあるでしょうか？内臓求心性線維と呼吸を司る延髄の働きがあるからです。【血圧、心拍、体温、呼吸・・・脳と自律神経が調整する体内リズム】朝陽によって体内リズムが補正されるメカニズムについて考えてみましょう。体内リズムを２４時間に補正しているのは脳である。目から入った光の情報は、脳の視床下部の視交叉上核に行くと補正が行われる。視交叉上核で作られた２４時間のリズムは神経やホルモンを介して全身に届けられ様々な生理機能にも反映されます。その結果血圧や心拍、体温には日中は高く夜間は低い。視交叉上核⇒視床下部の室傍核⇒交感神経の節前線維がでている脊髄に至る経路。交感神経は日中は高く夜間に低くなる。心筋梗塞は明け方から午前にかけて急激に上がることと関係がある。喘息は夜間から明け方にかけて起こりやすいのは副腎ホルモンと関連性があります。【ホルモンの分泌リズムを調整する自律神経】ホルモンの分泌リズムにも自律神経はかかわってきます。アドレナリンは日中は高く夜間は低くなる。コルチゾールも朝の早い時間帯に分泌は増える。コルチゾールはストレス時に分泌されるときは脳のホルモンによって調節されている。ストレスと関係ない周期的に分泌される糖質コルチコイドに関しては視交叉上核から交感神経を経由する系がかかわっていることが指摘されている。こるちぞーるは抗炎症作用や抗アレルギーの働きがあり花粉症やアレルギー性鼻炎が早朝にひどくなるのは視交叉上核と交感神経を介して分泌される糖質コルチコイドが免疫系を抑制すると考えられている。コルチゾールの分泌が朝増えるのは朝血糖値が低いので補うべきコルチゾールが増えるのでしょう。交感神経によって調節されるホルモンはメラトニンである。（睡眠ホルモン）これは夜に分泌されいくらか眠くなる作用があるからです。メラトニンは脳内の松果体で作られ交感神経系につながっているのでメラトニンも交感神経によって調節されている。メラトニンの生成を遮るのは光である。メラトニンのブウピつが下がる朝自然と目を覚ます。年を取ると朝が早いのはメラトニンの分泌の時間帯が前にシフトするからです。同時に睡眠も浅くなりがちなのはメラトニンの量が減るためです。認知症の患者さんが昼夜の区別がつかないのはメラトニンの分泌リズムに変化が生じるためだと考えられている。

ストレスと自律神経

ホルモンの分泌が自律神経によって調節される。ストレス時の緊急反応ではアドレナリンが交感神経の働きによって分泌される。ストレス時の反応を自律神経系と内分泌系のかかわりを見ていく。【適度なストレスは人生のスパイス】ストレスを起こす刺激は熱、外傷、騒音などの物理的なもの、不快な臭いなど化学的な物、感染などの生物的なもの、人間関係や仕事の悩みなど心理的・社会的なものがある。ストレスは有害なものと捉えがちですが適度な緊張感を与えるような快適なストレスもある。【気持ちによって内臓の動きは変化する】猫にビスマスというバリウムに似た物質を与え３０分後に胃を撮影する。胃での消化は10時に与えた餌は時間とともに消化されて夕方６時には胃袋から小腸にほぼ移動した。ところが大きな音を立てるなどして猫がおびえると胃の動きは止まった。不安を取り除くと胃の動きも再開した。消化の良し悪しは猫の気持ち次第だったのです。【交感神経ー副腎髄質系の仕組み】動物や人間がストレスにさらされると全身の交感神経系の活動が高まります。それによって副腎髄質からアドレナリン（カテコールアミンと呼びノルアドレナリンとドーパミンも含まれる）分泌される。すると全身の交感神経系の活動とアドレナリンの働きが相まって心臓の収縮力が増えたり血糖値が上がったりという反応が起こる。これがストレスの馬鹿力になる。この仕組みを交感神経ー副腎髄質系の仕組み（闘争または逃走反応）と呼ぶ。アドレナリンは心拍を増やしたり血糖値を上げたりする作用強くノルアドレナリンは血管を収縮させ血圧を上げる作用が強いなど強弱に違いはあります。【戦うか逃げるかじっと待つか。ストレス時の自律神経反応】ストレスを受けた時の反応①闘争Fight②逃避Flight（交感神経系）③すくみFreeze（副交感神経系）などがある。人間においてその人の性格や過去の経験に基づいて判断される。自律神経系は瞬時にストレスに対応できるのが利点である。それでも収まらないときはコルチゾールの出番です。【ストレスに耐えるために出るホルモン】ストレスはすぐ終わることもあれば長引くこともあります。ストレス状態には胸腺・リンパ組織の委縮・胃十二指腸潰瘍・副腎肥大といった共通の生体反応が起きる。それに対応するのが副腎皮質からコルチゾールが多く分泌され副腎が肥大する。コルチゾールはストレスホルモンと呼ばれコレステロールから作られる。血糖値を上げる（糖新生）炎症や免疫を抑える作用あり。しかし胃において胃酸の分泌を促進するので胃潰瘍が起こりやすい。【胃潰瘍が起こる仕組み】ストレス下では交感神経と副交感神経の双方の活動が高まっている。交感神経の活動が高まれば胃の血管は収縮傾向になり血流は悪くなる一方副交感神経の活動はが強まらば強酸である胃酸の分泌は増えムチンも抑えられるので胃潰瘍が起こりやすい。【ストレスから体を守るメカニズムー視床下部⇒下垂体⇒副腎皮質系】ストレスを受けると視床下部でCRHが放出され下垂体でACTHが分泌され副腎皮質でコルチゾールが血中に分泌されるとストレス反応が起きる。血糖値上昇、抗炎症、抗アレルギー、胃酸分泌促進、胃粘液分泌抑制。これらを視床下部ー下垂体ー副腎皮質系（HPA軸）と呼ぶ。生体内でコルチゾールが多く作られすぎるとネガティブフィードバックによって調節されている。（排卵時にのみポジティブが働く）。副腎皮質ホルモン分泌に交感神経がかかわっていることが明らかになってきました。CRH（CRH神経）というホルモン兼神経伝達物質は「視床下部ー下垂体ー副腎皮質」のみならず「交感神経ー副腎髄質系」。視床下部の室傍核は「ストレスの中枢」となっている。ストレス時に働く脳の神経はオレキシン神経や脳幹のノルアドレナリンのかかわりも指摘されている。【安らぎのホルモン・・・オキシトシン】ストレス反応には３Fに加えて思いやり絆反応がある。それはオキシトシンの関与が指摘されてます。オキシトシンの生理作用は乳汁分泌と分娩促進作用がある。女性特有のホルモンではありません。分泌因子は授乳と分娩以外にマッサージ、共感、会話など。オキシトシン（オキシトシン神経）の働きは神経伝達物質としての働きもします。オキシトシンの投与によって性行動など自律神経反応が起きる。【子供のころのストレスが発達障害、記憶障害も関係する】母親に良く世話された子ネズミとかまってもらえなかったねずみでは大人になってから比較すると世話されたネズミはコルチコステロイドの分泌が少ないという結果が得られていてこのネズミは負荷した刺あまり感じていないつまりストレスに強いということである。かまってもらえなかったネズミはストレスに弱いだけでなく記憶の低下もみられたとのことです。



 

汗やホルモンと自律神経

【水っぽい汗と脂っぽい汗】汗を生成分泌する気管を汗腺という。エクリン汗腺からは体温調節に必要な水っぽい汗が腋窩や外陰部にあるアポクリン汗腺からは脂っぽい汗が分泌される。【交感神経の活動が高まると汗が出る】汗が出るのは汗腺につながっている交感神経の活動が高まるためです。汗腺は自律神経の二重支配を受けておらず交感神経のみがつながっている例外的な器官。全身のエクリン汗腺は胸髄から交感神経が出ている。ノルアドレナリンを出す通常の交感神経節後線維と異なりエクリン汗腺につながる交感神経節後線維からアセチルコリンが出ている。アセチルコリンが汗腺のムスカリン受容体に働きかけると汗が分泌される仕組みです。ムスカリン受容体を遮断するアトロピンは汗を止める役割がある。【暑い地域の人々は汗腺の数が多い】日本人はわずかな暑さでも汗をかきますが日本より暑い地域で暮らしているミン民族はちよっとした厚さでは汗をかきません。環境温度の上昇によっておこる発汗は（温熱性発汗）という。【怖いものを見ると汗をかくのはなぜか？】怖いものを冷や汗をかくことがあるが暑さ以外で緊張やストレスを受けた時などに人間が汗をかくことを（精神性発汗）という。手のひらや足裏に多くみられる。自律神経の支配下にある汗腺の活動が心によって左右されることを証明しました。【皮膚を圧迫すると汗が出る】（半側発汗）とは皮膚を圧迫すると抑えた付近の汗が抑えられそこから離れた他の部位で発汗が誘発されることである。皮膚圧ー発汗反射という。【皮膚への刺激で内臓が変わる】皮膚圧反射も皮膚刺激に伴う自律神経も「反射性」に現れるものである。4つの反射の種類①体性ー内臓反射②内臓ー内臓反射③内臓ー内臓反射④体性ー体性反射。この中で内臓に反応が現れるのは①と②である。②では食べものを食べたことにより胃が刺激されると胃が動いたり胃液が分泌されたりする。①の例は光刺激によって縮瞳が起こる対光反射。寒冷刺激による血管収縮する体温調節反射もその一つである。これらは（体性ー自律神経反射）と呼ばれている。【体性ー自律神経反射の仕組み（体のどこを刺激するとどんな変化があるか？）】手や足への皮膚刺激は脳幹を経て心臓や胃や膀胱の反応（全身性反射）を起こすが隊幹部への刺激は脳幹を経ず心臓や胃や膀胱の反射（分節性反射）を起こす。マッサージによって血流が改善されたり、鍼や灸、按摩、指圧、湿布、カイロプラクティックなどの治療により内臓の症状が改善するのは体性ー自律神経反射のメカニズムです。高齢者で唾液の分泌が減っている場合は口の中の粘膜こする刺激や口の周囲をマッサージすると体性ー自律神経反射により唾液を分泌出来る可能性はある。【脳の血流を増やす神経ー脳内自律神経の役割】皮膚への刺激は脳にも影響します。顔や背中や前足や後ろ足の皮膚の刺激すると脳の血流が増えるのです。特に前足や後ろ足で増える。さらに脳内のアセチルコリン全能基底部のマイネルト核から神経が伸びていてアセチルコリンがでて脳血管が拡張して脳の血流が増える。（全能基底部コリン作動性神経）これらは大脳新皮質、海馬、嗅球に軸索を伸ばしている。脳の血管はニコチン作用とムスカリン作用の双方に働きかけて脳の血流を増やしている。【自律神経は全身の血流を調節している】人間の場合、全身の血管に繋がっている交感神経の節後線維末端からは主にNAｄが放出されそれが血管の筋肉にあるα1受容体に作用すると血管が収縮する仕組みである。一部はβ2があり血管が拡張する。交感神経以外に副交感神経も分布している臓器には脳血管、顔面、唾液腺、頭部の血管、心臓の冠動脈、生殖器はアセチルコリンが放出され血管が拡張して血流が増える仕組みになっている。EX）心臓の冠動脈につながっている副交感神経の活動が高まるとアセチルコリンが放出され血管内皮細胞に働きかけNOのガス状の神経伝達物質が放出されると冠動脈が拡張し血流が増える。よく似た物質がニトログリセリンである。後バイアグラも副交感神経が働いたように生殖器の血流を増やす。ニトロとバイアグラの併用は禁忌である。【自律神経と女性ホルモン】子宮は自律神経の二重支配を受けており副交感神経と交感神経の二重支配を受けている。子宮につながっている副交感神経（骨盤神経）を刺激すると血管は拡張し血流は増え。交感神経（下腹神経）を刺激すると血管は拡張し血流は減る。妊娠後期はエストロゲンが増え交感神経の調節が失われている。エストロゲンは血管を拡張させる。臓器の自律神経支配がホルモンの影響を受ける。卵巣は交感神経が密に分布している。そのため交感神経を刺激すると卵巣の血管は収縮し血流は少なくなる。交感神経は卵巣の血管以外に卵巣のホルモン産生細胞にもつながっている。【ホルモン分泌を調節する脳のホルモンと自律神経】エストロゲンの場合は血液に溶けている割合が少なければ脳のホルモンがエストゲンを増やすよう卵巣に働きかけエストゲンのが増えることにより一定に保たれる。ただし更年期には卵巣の機能が低下するためエストロゲンが保てなくなり自律神経失調症（更年期症状）になる。エストロゲンは自律神経による調節も受けている。あとはガストリン、アドレナリン、インスリンの分泌に自律神経がかかわっている。【皮膚への刺激でオキシトシンや成長ホルモンが分泌（体性ー内分泌反射）】体性ー内分泌反射で有名なのは射乳反射。脳の視床下部の働きによってプロラクチンとオキシトシンが生成される。体性感覚の刺激は成長ホルモンも分泌される。新生児の快い触刺激は成長ホルモンやオキシトシンも増やす。

涙と唾液の自律神経

【何故梅干しを見ると唾がでるか？】「パブロフの条件反射」はベルを鳴らすと犬がよだれを流す現象ですが、何故ベルを鳴らすだけでよだれが出るのでしょうか？ベルを鳴らすと餌がもらえるという経験をしないといけません。経験と学習に基づいて起きるこのような反射を条件反射という。このように視覚、聴覚といった本来の唾液分泌と無関係な感覚で大脳皮質から視床下部辺縁系につながる反射なのです。普通は口の中の触覚⇒視床下部、辺縁系。味覚、触覚⇒脳幹、唾液分泌中枢⇒副交感神経⇒唾液腺。胸髄⇒交感神経⇒唾液腺【さらさらした唾液、ネバネバした唾液】さらさらした唾液は耳下腺で消化酵素を含んでいるので消化に役立ちます。ネバネバした唾液は顎下腺舌下腺でムチンを含むから粘膜を保護するのに役立っている。【交感神経・副交感神経はどちらも唾液を増やす】唾液腺は交感神経を刺激しても副交感神経を刺激しても分泌が促されます。唾液腺だけはこのように二重支配をうけていて拮抗作用を受けない例外的な器官です。何故双方に唾液を増やす必要性があるのでしょうか？副交感神経が高まるときは安静時や消化時です。もちろん唾液の分泌が多い方が消化を助けるために都合がいいのです。一方交感神経が高まるときは頭を使っているときや興奮しているときである。活発に議論しているときにも唾液が必要です。しゃべれなくなるからです。副交感神経が働く際には唾液はたくさんでて交感神経が働く際には唾液はほんの少し出る。合目的な反射の仕組みと言えましょう。交感神経の場合は唾液に含まれる一部の蛋白質やミネラルの分泌など補助的なものと言っていいでしょう。【加齢やストレスで口が乾きやすくなる理由】唾液は高齢者で減ると言われている。これは服用している薬が誘因となっていて減っている場合が多いようです。抗コリン薬があげられる。更年期障害やストレスが引き金になっている場合が多い。唾液が減ってしまう全身疾患で最も多いのがシェーグレン症候群である。あとは糖尿病、認知症やパーキンソン病なども減ります。【ドライマウスに効く植物】ドライマウスの患者に使われる薬ピロカルピンがある。唾液腺にはアセチルコリンを受け取るためのムスカリン受容体があります。ピロカルピンはアセチルコリンと同じように唾液腺のムスカリン受容体に働きかけ唾液分泌を促すのである。副交感神経作動薬と呼んでいる。アトロピンは抗コリン薬でムスカリン受容体を遮断し唾液分泌がおさえられている。シェーグレン症候は涙腺も障害されます。【涙の分類は唾液と共通点が多い】涙腺も唾液腺と同じ二重支配を受けている。例外である。唾液腺との共通点は①分泌中枢は脳幹にある。②涙腺も唾液腺も副交感神経は脳幹で交感神経は胸髄から出ている。③二重支配で拮抗支配の例外です。④分泌液の生成の役割を果たしているのは涙腺も唾液腺も副交感神経が主である。唾液と同じで反射性の涙があるのは「目にゴミが入った時である」。これらは体性神経系の感覚神経、脳幹、遠心性神経は副交感神経の3つの要素が必要である。【瞳を見れば自律神経の活動がわかる】筋肉の一つは瞳孔の周りを同心円状に走る筋肉で瞳孔括約筋は副交感神経がつながっておりそれが高まると瞳孔括約筋は収縮して瞳孔は小さくなる（縮瞳）もう一つはその周りさらに放射線に走る瞳孔散大筋がありこちらは交感神経がつながっており高まると瞳孔が大きくなる（散瞳）【対光反射】強い光をあてると縮瞳が起きるのは対光反射。「網膜」⇒「視神経」⇒「中脳」⇒「副交感神経」⇒「瞳孔括約筋」死の概念は不可逆的な呼吸停止、心拍停止、対光反射の消失。【ベラドンナ】ベラドンナは瞳孔を拡げることが出来る葉である。ここから出る物質がアトロピンである。これはムスカリン受容体遮断薬である。これを用いるとドライマウス、ドライアイ、頻脈になる。【アルツハイマーとアセチルコリンの関係】アルツハイマー病の患者さんの脳内ではアセチルコリンが何故少ないのでしょう？生体内でコリンとアセチルCoA（グルコース）から作られたアセチルコリンは副交感神経の神経終末からアセチルコリンの神経終末からシナプスに放出されムスカリン受容体に作用する。コリンと酢酸に分解される。これの分解酵素がコリンエステラーゼ（AChE）である。コリンエステラーゼの働きを止めればアセチルコリンを補給したような状態が作れるのです。この薬がアリセプトである。【毒豆とアルツハイマー治療薬】コリンエステラーゼ阻害剤にカラバル豆がありこれからコリンエステラーゼを抑える物質を抽出しました。エリゼリンあるいはフィゾスチグミンである。しかしこの毒豆はアセチルコリンが効きすぎてしまうと死につながります。これらがサリンです。抗コリンエステラーゼは可逆的なものと不可逆的なものがありサリンは不可逆的であるから急性中毒により死に至りやすいのです。縮瞳もあります。
 

神経の基本

身体の内側の情報を脳に届けたり内臓の働きを調節しているのが自律神経である。例えば酸素濃度や血圧、血糖値など。【太い神経線維ほど速く情報を伝える】太い神経はミエリン鞘のような髄鞘が巻き付いておりこのような線維を有髄神経という。髄鞘のない神経線維は無髄神経と呼ばれる。神経線維というのは電気の信号によって情報を運びますが「ランビエの絞輪」と呼ばれる切れ目を飛ぶように伝わっていきます。このため有髄神経は無髄神経に比べて電気信号を伝える速さ（伝導速度）が速い。神経線維はAαが太くて速い。運動神経の軸索になる。自律神経はBとCでAαに比べて遅い。感覚神経もCで遅い。【神経細胞の役割】神経細胞はニューロンと呼ばれ細胞体から出る樹状突起があり情報の受け手、細胞体は情報のまとめ役、軸索は情報の出し手である。軸索は神経線維に相当し電気の信号が走っていくのです。神経の末端まで来ると行き止まりとなります。神経終末と言います。神経終末から次の神経終末までには隙間がある。これをシナプス間隙という。この間隙は電気の信号は飛び越えません。次の神経にはシナプス小胞から物質が放たれます。いずれにしても神経を介して情報が伝えられる済には電気の信号と物質の両方が必要です。軸索の中を電気信号が走ることを（伝導）シナプスで物質を介して次の神経細胞に情報を伝えるる子余を（伝導）という。この物質のことを神経伝達物質という。【神経伝達物質の発見】１９０１年アドレナリン発見。１９２１年アセチルコリン・・・心臓で働きを弱め心拍数を下げる。脳では血流を増やし脳を活性化し足らないと認知症をおこす。２０年後ノルアドレナリン発見。モノアミン系の低分子の構造体。GABA（γーアミノ酪酸）１９６６年。脳や脊髄の抑制性神経伝達物質である。サブスタンスP・・・アミノ酸が１１個もつながった構造物。高分子化合物。ガス状の神経伝達物質がある。１９８７年に明らかにされたのが一酸化窒素NOという気体。心臓の血流を増やしたり免疫などもかかわっています。ニトログリセリンは類似の構造物である。

 

自律神経とは？

【細胞を守る仕組み】「内部環境の恒常性の維持こそ生命維持の基本である」。内部環境とは細胞を囲む環境のことで外部環境は人体を囲む環境のことである。細胞と細胞の間を埋めているのが細胞外液である。血漿と間質液であり細胞内液は細胞に含まれている。細胞外液は血液、リンパ液など含まれ栄養分、酸素、ミネラル、老廃物や二酸化炭素など多くの物質が含まれている。細胞外液は細胞が活動するための材料のすべてを供給しいらなくなったら回収する。体内の水分は体重の６割を占めそのうち３分の１が細胞外液である。【体内環境はリズムがある】血圧や心拍数、体温、血中カテコールアミンは日中は高く夜間は低くなる。副腎皮質ホルモンは早朝高い。【自律神経系の分類】体性神経系（感覚神経・運動神経）は求心性神経（末梢⇒中枢）と遠心性神経(中枢⇒末梢）に分けられる。交感神経と副交感神経は遠心性神経で自律神経系の求心性神経にあたるのが「内臓求心性線維」である。「胃が痛い」や「お腹が空いた」である。【遠心性神経はどこにつながっているか？】運動神経につながっているのが横紋骨格筋（随意筋）。自律神経は平滑筋と心筋。（不随筋）【遠心性神経から筋肉までの接続の仕方が違う】交感神経は脊髄の胸髄、腰髄で副交感神経は中脳、橋、延髄あるいは延髄から出ている。目的地まで乗り換えなしが運動神経。交感神経は自律神経節を挟んで節前は短く節後は長い。副交感神経は節前は長く節後は短い。神経接続の発散が交感神経で収束が副交感神経である。【神経伝達物質と受容体】体性神経系の運動神経は脳や脊髄から出て骨格筋につながっており神経伝達物質はアセチルコリンで受容体はニコチン受容体です。自律神経系の節前神経からシナプスにむけて放出されている神経伝達物質もアセチルコリンで受容体はニコチン受容体です。副交感神経の節後神経からもアセチルコリン出ているが受容体はムスカリン受容体である。それに対して交感神経の節後神経から出ているのはノルアドレナリンである。こちらはα１α２受容体とβ１β２β３とあります。【自律神経を働きを促す植物】それはヤボランジという植物でピロカルピンが含まれていてそれが副交感神経の働きを抑える作用があり心拍数を抑える作用があるがそれに拮抗しているのがアトロピンであり抗コリン薬である。【二重支配と拮抗支配】自律神経の大きな特徴が『二重支配』と『拮抗支配』である。二重支配は一つの臓器に交感神経と副交感神経の両方がつながっているということです。又交感神経と副交感神経が一つの臓器に関して相反する作用を示すことを拮抗作用という。バランスをとっているのです。【自律神経のバランス】自律神経が休みなく活動していることを緊張性支配（トーヌス）といい特徴の一つである。交感神経の電気活動が増えると心臓の機能は上がり心拍は増える。一方交感神経の電気活動が減ると心臓の機能は下がり心拍は下がります。胃の調節も同じです。片方の神経だけで調節できるなら交感神経と副交感神経の両方は必要ないかもしれませんが日常生活で立ち上がったり座ったりと常に体の状態は変化しているので交感m神経と副交感神経の両方の神経で臓器を調節した方が巧妙な微調整がしやすい。これらの電気活動のバランスをとっているのは視床下部であり視床下部はストレスによる影響を受けているのでストレスがかかると内臓の働きに不具合が現れたりする。【二重支配の例外】汗腺立毛筋、副腎髄質、皮膚の血管など。皮膚の血管は電気活動が増えると収縮し減ると拡張する。【薬の副作用が生じるわけ】ノルアドレナリンが発見された２年後にα受容体、β受容体がみつけられた。β受容体の発見から１４年後β受容体遮断薬プロプラノロールが開発され高血圧の患者さんに用いられるようになった。（レニンの分泌も抑えられAT２が出なくなり血管の収縮を抑える作用あり）気管支喘息の人は禁忌であります。正確に言えば心臓はβ１で気管支はβ２です。喘息で高血圧はβ１ブロッカーを使う。アセチルコリンの場合は抗コリン薬が使われることが多い。
 

Treg細胞

【胸腺で成熟する特異なリンパ球】Tregが他のT細胞と違って大きく異なっている一つが胸腺において機能的に成熟した状態。【胸腺内で抗原にさらされて「正の選択」】通常のT細胞はナイーブT細胞として全身に存在し抗原にさらされて活性化T細胞になる。それからTh1Th2Th17などのヘルパーT細胞に分化して免疫の司令塔として機能を担うようになる。ところがTregは胸腺で胸腺で産生された段階で免疫系を抑えるという機能に特化したT細胞である。正常な胸腺は自己免疫疾患を起こす自己免疫性T細胞を産生しているがそうしたT細胞の活性化や増殖を抑制するTregもまた産生している。マウスの胸腺では胎生期からナイーブT細胞が産生されるがTregは遅れて生後３日以降にならないと産生されない。そのため生後３日ごろに胸腺を摘出すればTregの産生を阻止できる。通常自己免疫疾患の原因となる自己反応性T細胞はTregによって抑制されている。ところが胸腺摘出によりTregが産生されなくなると自己反応性T細胞が増殖、活性化され炎症反応などの免疫反応が起きる。これがマウスで生後３日の胸腺摘出で自己免疫疾患が起こるメカニズムである。人間では妊娠期の１４週ごろである。高齢になるとpTregの数が増えるのが長く生きているうちに様々な抗原にさらされているためだと考えられている。【Foxp３遺伝子を使わずにTregを作るには？】腸管において「特殊な条件下」①普通のリンパ球にIL２wo出させないようにする。②CTLA４wo発現させる。③そういうリンパ球に抗原刺激をする。（ｐTreg）TGF-βによりｐTregが誘導されることともにㇾチノイン酸（ビタミンA）がTGF-β依存的なTregの分化を促進することは共通認識である。【自己免疫疾患の起こりやすさ】かっては自己免疫疾患が起こるのはリンパ球の問題でなく標的になる自己抗原問題があるというのが常識的であった。ウイルスと自己の抗原が似ているとかで標的の側に問題があると考えられてきた。今ではリンパ球の制御の問題であると考えられるようになりつつある。自己免疫疾患はTregを除けば発症させることが出来るがその発症の頻度や病気の表現型は遺伝背景によってある程度決まってくる。自己免疫疾患になりやすくなる「塩基多型」が多く見つかりそれがCTLA-4がTregに発現しているのが共通認識である。ある種の薬はTregを序kと出来るが同時に自己免疫疾患が起こる。抗CTLA4抗体はがんに効くが副作用も起こる。それが自己免疫疾患である。