広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

⑧PTSDのトラウマ記憶を薬で消すことはできるか？

【既存の治療法は効果が高いが患者の負担が大きい】PTSTは死の危険を感じるようなトラウマ体験をしたことが原因で発症する精神疾患の一種です。その体験から一ヶ月以上たってもその出来事が今おきているようによみがえる「フラッシュバック」が起き不安や緊張が高まる恐怖反応を示します。現在治療薬はありませんが医師が患者と面接して恐怖体験を思い出すことを１回９０分数か月に分けて数十回繰り返す暴露療法（エクスポージャー療法）が行われている。【恐怖体験が記憶に残りやすい理由】出来事の記憶（エピソード記憶）はその時見たものや聞いたこと、匂いや痛みなど五感で得た情報と怖かった、うれしかったなどの感情をセットとして記憶するという特徴があります。その時記憶するかを決める最大の要因は「感情」です。記憶はすぐ忘れてしまう不安定な短期記憶と脳に固定化されてずっと覚えている長期記憶に分けられます。特に生死にかかわる出来事を忘れないように長期記憶とする「恐怖記憶」の能力は生き物が残るうえで不可欠なものである。【忘れられない長期記憶はどのように作られるか？】すぐ忘れてしまう不安定な短期記憶がずっと覚えている安定した長期記憶に固定化されるときシナプスにおける信号の伝達効率が向上します。また他の神経細胞に情報を伝える軸索が伸びたり、情報を受け取る樹状突起が増えたりして神経細胞の形や性質の変化が起きるのです。それによりある経路の信号が流れやすくなり、特定の神経細胞が次々と活動する神経回路が出来ます。この神経回路に記憶が保存されると考えられます。【恐怖記憶の不安定化と恐怖反応の消去】PTSDの新しい治療法に「恐怖記憶の不安定化」があります。長期記憶を思い出すとすぐ忘れてしまう短期記憶のように不安定化します。長期記憶が忘れやすい状態になるのです。そして再び安定して覚えている長期記憶とするには「再固定化」が必要です。PTSDの患者さんの脳で再固定化に必要な遺伝子やタンパク質の働きを阻害しておき恐怖記憶は不安定になり恐怖感を忘れフラッシュバックや恐怖反応がなくなるでしょう。再固定化の阻害による恐怖記憶の不安定化がPTSD治療の一つである。２つ目は「恐怖反応の消去」でもう怖がる必要がないことを学習し恐怖感を抑制して恐怖反応を消去する方法です。薬ではそれらに働くタンパクとしてカンナビノイド受容体がありそれに働く薬を投与すればいい。【第３のアプローチー海馬の神経新生を促進し忘却を進める】それは「忘却」つまり恐怖記憶を忘れさせることです。海馬の神経新生を促進すると記憶の忘却が誘導されるという実験です。脳の深部にある海馬の歯状会回という領域では新しい神経細胞が生まれる「神経新生」が起きています。海馬は記憶の形成において中心的な役割を果たしてます。海馬で新しく生まれた神経細胞が既存の神経回路に組み込まれ、その神経回路にの『再編』により新しい記憶が形成されます。同時にこの『再編』によりそれまで海馬の神経回路に蓄えられていた記憶は忘却される可能性が指摘されてました。そこでメマンチンや抗うつ剤、ランニングさせたら海馬の神経新生を促進させました。（マウスの実験）【普通の恐怖記憶の想起とPTSＤの違い】PTSDの場合は恐怖記憶を束ねている海馬のタグが強固に残ったままでいつまでたっても外れないがメマンチンを投与するとそのタグが外れてその恐怖体験がおぼろげな記憶になると考えられています。【メマンチンの効果】メマンチンは物忘れの症状がある認知症に効果がある一方忘却を促進す効果もあります。メマンチンは興奮性の神経伝達物質であるグルタミン酸を受け取るNMDA受容体に作用します。認知症が進行する過程でそのNMDA受容体が過活性化し神経細胞が過剰に興奮して細胞死が起きます。メマンチンはNMDA受容体を阻害して神経細胞の過剰な昂奮を抑えることで細胞死を防ぎ認知症の進行を遅らせるのです。メマンチンが海馬での神経新生を促進するメカニズムはまだ解明されていません。

⑦ADHDの病態

【落ち着きがない、待つのが苦手な人の基準】昔は微細能機能障害と呼ばれていたがADHDは神経発達症候群と呼ばれ定型発達と異なる特徴を持ち知的能力障害、ASD、LD、協調運動症などがあります。【AHDHは何故しょうじるのか？】（1）実行機能の障害（目的達成のために計画的に行動できない）・・・実行機能はある課題の達成のために行動を指令したり制御したりする働きをしており脳の前頭前野によって司られています。実行機能に障害があると目標が定まらず目標を達成するための計画もうまく建てられません。目標以外のことに気をとられて遅刻するなど、行動の抑制がうまくいかず計画的に行動することが難しくなります。片づけられないのは後に実行しようとする。（２）報酬系の障害（目の前の気になることを優先しがち）・・・報酬系とはより多くの報酬や快が得られるように行動を選択する脳の仕組みで脳の深いところにある大脳辺縁系の『側坐核』が関係してます。同じ報酬を得ることが出来たとしても、その価値は報酬を与えられるタイミングによって変わってきます。報酬系の障害があると将来の何かを達成するためにコツコツ活動するより今すぐ目の前のことを優先してしまいます。待っている時間が耐えられなくて他の行動始めてしまい、もともとやっていたことを忘れてしまったりします。（３）小脳機能の障害・・・時間感覚がずれて、待てない、落ち着きがない、不注意となる。小脳は認知機能の一つである時間感覚の障害がある。（４）デフォルトモードネットワークの障害・・・デフォルトモードネットワークに対して新しい刺激に対して備える「構え」を作ることで適切に反応できます。しかしADHDの人はデフォルトモードネットワークの活動が低いため「構え」が不十分で新規刺激への異常反応を起こす。【脳の容積や機能が変化する】ADHDは脳機能の障害に関連する脳の部位の容積と脳機能がどのように低下していることを追跡することが重要であると考えられるようになりました。7歳から１３歳までに定型の子供に比べて大脳皮質の厚みが成長にともなって最大になるまで特に前頭前夜の発達の遅れが顕著であることが分かりました。これは前頭前野が主に司る実行機能の障害を裏付けるけるものです。学習や報酬の予測などの関係が注目されている「尾状核」や小脳の容積の経時的な変化を調べたところADHDは定型に比べて低容積です。尾状核は２０歳で発達の差が出来なくなるのに対して小脳の差はさらに開きます。このことから子供は実行機能で大人は小脳機能の障害。【薬物療法】ADHDの発症には多くの遺伝子が関与すると言われてますがその中には神経伝達物質のドーパミンやノルアドレナリンの働きが低いことが分かっています。①メチルフェニデート徐放錠・・・ドーパミントランスポーター阻害薬（シナプス間隙のドーパミンやノルアドレナリンの濃度が増える）®コンサータ―②リスデキサンフェタミン®ビバンセ③アトモキセチン・・・ノルアドレナリントランスポーター阻害薬（ノルアドレナリンの濃度を増加させル）®ストラテラ④グアンファシン塩酸塩除放錠®インチュニブ①と②は精神刺激薬で実行機能と報酬系を改善③と④実行機能を改善させる。前者を精神刺激薬、後者を非精神刺激薬と言います。【ADHDの得意なこと】興味あることは過集中。新しいことに関心、思いつきで起こす、感覚の鋭さ

⑥自閉症スペクトラム症の脳内で何が起きているか？

【ASDとは？】自閉症スペクトラム症は生まれつき脳の働き方に違いがある発達障害の一種である。相手の考えやその場の空気を読みとったり、自分の気持ちを読みとったり、自分の気持ちを伝えたりすることがに苦手で社会性やコミュニケーションに困難を来す場合があります。また興味や行動が偏っていて毎日決まった行動をくりかえし、臨機応変に予定外の行動を取れないなどの特徴があります。さらに音や光、触られることに対して敏感に反応する感覚過敏がみられる。以前は自閉症と診断され言葉の発達の遅れなどのコミュニケーション障害があまり認められていないアスペルガー症候群を含めてＡＳＤと診断されています。発達障害はADHD。LD（学習障害）の３つのタイプがあります。【ASDの症状】遺伝情報が同一の一卵性双生児の一方がASDを発症した場合はもう一人発症する確率が高いためASDは遺伝要因が強いことが知られてます。ASDの発症に強く影響するゲノム変異が見つかり始めている。染色体の一部が欠失したり重複したりするゲノムコピー数変異（CNV）に注目している。人は父と母からそれぞれ1コピーずつ２セットのゲノムを受け継ぎます。１５番染色体の一部が1コピーに欠失すると統合失調症に３コピーに重複するとASDを発症すると言われている。【ASDの感覚過敏は何故おこるのか？】ASDの遺伝要因であっても親にあるゲノム変異を子供が受け継ぐとは限りません。ASDの発症に強く影響するCNVは子供だけにみられる新生突然変異（デノポ変異）の割合が高いことが分かってきました。父親の体細胞にCNVがなくとも精子の特定の染色体の一部が２セットのゲノムに増えるケースがあります。その精子と卵子が受精することで新生突然変異のCNV重複となるのです。乱視に比べて精子が作られる数は数段に多く父親の年齢が高くなるほど、精子のゲノムに変異が入る確率が高くなります。ASDモデルにみられる感覚過敏。ひげ１本に対応した特定のバレル（神経細胞群）が反応するが周囲の反応は抑制されるがASDモデルでは特定のバレルだけではなくその周囲も反応する。従ってASDの人では刺激に関して過敏に反応する感覚過敏がしばしばみられます。ASDの人は神経さいぼうが過剰に興奮して発作を起こす「てんかん」を併発するケースがみられます。【脳内のセロトニンが減少するとコミュニケーション障害が起きる？】何故抑制性細胞が減少するのでしょう？脳幹の『縫線核』がありそこからセロトニンが広範囲に放出されるがASDモデルでは縫線核の働きが低下して脳内のセロトニン量も減少している。セロトニンは神経細胞の活動を抑制したり促進したりする神経伝達物質として働き、気分や記憶、睡眠や認識などの脳機能に関わっている。そこでセロトニンの働きを強める抗うつ剤（SSRI）投与すると縫線核の活動が高まり脳全域のセロトニン量が増加したい体性感覚野の抑制性細胞の減少も減りました。さらに社会性が改善しました。【概日リズムの視点から薬を使わない治療法】ASDnoひとは胃腸や睡眠の障害をしばしば併発します。ASDの「生物リズム病」・・・母体の感染ストレス⇒脳発達への悪影響⇒概日リズムの異常⇒睡眠障害⇒神経回路やシナプスの変化⇒ASD発症。統合失調症は大脳皮質の成熟過程の障害が原因でASDは脳幹が変化が起きる（発達不全の影響）でセロトニンやドーパミンの量が変化しそれらによる調節機能の不具合が発達障害を引き起こすのではないかと考えられている。セロトニンやドーパミンは脳の広範囲に放出されます。それらが大脳皮質の『島皮質』を含む社会性の回路の発達障害を引き起こし特徴が現れるのでしょう。又ADモデルでは縫線核の活動が低下してセロトニン量が減少していて視交叉上核の発達に悪影響を及ぼし概日リズムに障害を与え睡眠障害がおこる確率が高まります。腸内細菌を整え適切な睡眠をとらせることで社会性を改善することが必要であることが指摘されました。


 

⑤「動く遺伝因子」と精神疾患　　脳のゲノムの中を飛び回るLINEー１

【様々な環境因子が、脳の遺伝子変異を引き起こす】精神疾患の中でも統合失調症や双極性障害は遺伝要因が働くことが知られています。遺伝要因の実態を知るためにSNP（一塩基多型）やCNP（ゲノムコピー数変異）など患者さんに多くみられる多型や変異を探し出す研究がなされている。受精卵の段階から分化したすべての細胞にみられるゲノム変異をしらべたものとなります。受精卵が細胞分裂を始めた後に、一部の細胞に起きる塩化配列の変化を『体細胞変異』と呼びます。体細胞変異は細胞分裂の際のDNA修復エラーや酸化ストレスなどによって一定頻度で蓄積していきます。脳神経系の細胞ではこれから紹介する遺伝子の転移など様々なメカニズムにより体細胞変異が生じていることが明らかになってきています。胎生期の母体環境、誕生後の栄養不足や養育環境、成長してから仕事やストレスなどの環境要因にさらされています。【ゲノムの中を飛び回る転移因子LINE-1とは】近年塩基配列を高速で解読する次世代シーケンサーや１個の細胞に含まれる極微量の核酸解析技術の登場により体細胞変異を高精度に同定することが可能になってきました。中でも『LINE-1』というゲノムの中を飛び回る転移因子による体細胞変異が同定されてます。転移因子はゲノムの他にDNA領域に入り込むことのできる塩基配列でありヒトゲノムの約４５％は転移因子やこれらの残骸で占められている。LINEー１はヒトゲノムの約１７％占め一つの細胞の中に数十万コピー存在します。タンパク質を作る普通の遺伝子は両親の２コピーしか存在しないことを考えると、膨大な数のLINE-1が存在します。ただしほとんどのLINE-1は突然変異などによりその機能を欠損しており１００コピー程度のLINE-1が現在のヒトゲノムでも転移能力を保持していると考えられている。コピー＆ペーストに必要なタンパク質を自分で作る転移因子はLINE-1だけで他の転移因子はLINE-1が作ったタンパク質を利用して転移する。【統合失調症でLINE-1の転移頻度が上昇】健常者に比べて特に統合失調症や双極性障害の患者さんでLINE-1のコピーが増加していてどのゲノム領域に新規転移していたかを調べたら脳組織では神経機能に重要な遺伝子や統合失調症や双極性障害の発生に関連すると考えられている遺伝子に新規転移しているケースが多いことが分かりました。それらの遺伝子が破壊されることがそれらの発症の原因となっていると考えられている。【ウイルス感染と発症リスクとの関係】患者さんの脳ではLINE-1転移頻度が上昇してコピー数が増えるのは？母体感染や誕生直後の脳内に炎症が生じるなどの早期環境要因や２２ｑ１１．２欠失といった染色体の一部分が失われているＣＮＶなどの遺伝的要因がLINE-1の転移頻度上昇にかかわっていることが明らかになりました。【DNAのメチル化が転移頻度の上昇を引き起こす？】どのような仕組みで脳の神経細胞ゲノムでLINE-1の転移頻度が上昇するのでしょう？DNAメチル化による転写の抑制、転写抑制因子の結合による転写抑制、転写されたLINE-1産物の迅速な分解、翻訳されたタンパク質の活性抑制や分解など宿主の細胞によって何重も厳重に抑制されてます。母体免疫の活性化や炎症によってLINE-1のDNAメチル化状態が変化することが転移頻度の上昇につながっているのではないかと考えられている。

④慢性ストレスによる脳内炎症がうつ病を引き起こす

【うつ病とは？】うつ病は統合失調症や双極性障害などに比べて遺伝要因よりも環境要因が発症に強く影響する。うつ病の患者さんは理由がないのに気分の落ち込みが続き、生きていることに価値を見出せない苦しみに襲われその苦しみを止めるには死を選ぶしかないと思うけど、死ぬ元気もなく苦しみに耐えているといった症状があらわれるのがうつ病である。【３割でが抗うつ病の効果が不十分】様々な抗うつ剤が開発されてますがセロトニンやノルアドレナリンという神経修復の働きを強めるものです。７割は効くけど３割に副作用などの問題点があります。特に双極性障害の場合は抗うつ剤を使うと気分は落ち込んでいるが自殺する元気が出てきます。それとうつ病のメカニズムがよくわかっていません。【ストレスで脳の体積が縮小する】うつ病の原因となるストレスとは？物理的刺激、化学的刺激、生物的刺激、心理的刺激⇒ストレス⇒生理的学変化、病理的変化、認知・情動変容ように起こる生体の「ひずみ」を言う。免疫や消化機能の低下、睡眠障害、やる気の消失といった共通の変化が心や体に現れることが分かりました。仕組みとしてグルココルチコイドというホルモンに注目されました。ストレスを受けるとホルモンの分泌の司令塔である視床下部ー下垂体の指令により副腎皮質からグルココルチコイドの分泌が促されます。これらは学習や記憶に重要な海馬という脳領域の神経細胞が変化することが分かりました。樹状突起の枝が減って短くなる退縮が起きたのです。うつ病の患者さんは海馬と内側前頭前夜の体積が縮小しているという報告があり細胞死以外に樹状突起の退縮やシナプスの減少によっても起こります。内側前頭前野は偏桃体を制御しています。扁桃体は敵に襲われると活性化して敵と戦うというあるいは逃走するという適切な対処を促します。しかし理由もないのに日常的に偏桃体が活性化していると理由がないのに不安感が続いたり、目の前の出来事から逃げ出したり無気力な行動（うつ様行動）が現れます。これを内側前頭前野が抑制しています。しかし内側前頭前野の神経細胞が退縮してしまうと偏桃体を抑制する働きが弱まりうつ様行動が現れるでしょう。【ストレスで炎症が起きるメカニズム】炎症がうつ病に関係していることは以前から指摘されていました。ウイルスや細菌など病原体由来の異物をTRLが捕まえるとミクログリアが活性化して脳内炎症が起きます。しかしTRLはウイルスや細菌感染していない時にも働くことが分かってきました。慢性ストレスを受けると内側前頭前野でダメージ関連分子が発生しTLRがミクログリアが活性化する。すると炎症を引き起こす（TNFα、IL-1）を放出します。脳内炎症が起き神経細胞の機能を低下させたり、樹状細胞を退縮させたりすることによりうつ病が発生するという仮説です。【体の疾患と精神疾患が併発しやすい理由とは？】うつ病の患者さんの血液を7調べると免疫細胞の一種である好中球と単球が増加しているという報告があります。この変化はストレスによる交感神経の活性化がかかわることが示されている。ストレスに弱い系統では好中球の増加数が多くストレスに強い系統では増加数が少ないです。普通は好中球や単球も血液脳関門があるから脳に直接作用することはありません。しかし体の炎症が進むと関門の防衛機能が弱まり炎症を引き起こす免疫細胞や免疫系分子が脳に作用して炎症を起こすことが示唆されています。心臓などの循環器系や腸などの消化器系、糖尿病、高血圧、コレステロール、歯周病などが炎（自然炎症）に関わっていると言われてます。精神疾患の患者さんは身体の疾患を併発することが多く、それが慢性ストレスの原因となって精神疾患を発症する場合や逆に精神疾患に伴い体に痛みが生じるケースがあります。体と精神の疾患が併発する仕組みに自然炎症がかかわっていると考えられます。体の炎症が脳内炎症を促し炎症が起きた脳が免疫細胞を作る骨髄に働きかけて体に炎症を物質を増やすといった悪循環が起きている可能性が考えられます。

 

③脳回路と認知の仕組みからみた精神疾患

【脳の配線変化が精神疾患の一因？】脳の疾患には神経変性疾患と精神疾患があります。精神変性疾患とは記憶ができないなどの症状が出るアルツハイマー型認知症では多数の神経細胞が細胞死を起こして脳の顕著な萎縮がみられます。当然脳内の情報処理を担う神経細胞が死んでしまうので記憶や認知などのいろんな脳機能に障害が出てしまいます。一方脳に顕著な萎縮、神経細胞死がみられないのが精神疾患だとされています。このような精神疾患の原因としてシナプスや神経細胞の働き方の変化の他に神経回路の配線の変化が考えられます。脳の領域間を結ぶ配線の数が少なかったり多すぎたり間違った相手に配線されたりする変化である。脳内の配線はすべて脳神経が発生、発達する間に自律的に構築されてます。顔が一人一人異なるように脳の神経回路の複雑な配線も微妙に一人ずつ違うはずです。何らかの原因で配線が大きく変化する、もしくは配線相手を間違えると、精神疾患の症状が現れていると考えられてます。【脳はどうやって機能しているか（ボトムアップ・トップダウン情報の統合説】精神疾患の原因解明が難しいもう一つの理由は、そもそも認知の仕組みがよくわかってないからです。脳が何かをするときの情報の流れには、ボトムアップとトップダウンの二つの方向があります。目や耳などの末梢感覚器官でとらえた情報が脳へ入力され処理される流れがボトムアップである。前頭前野などの高次脳部位で経験や記憶によって見たものが何かを予測したり、関心を向けたり、手足に運動の指令を出したりする情報の流れがトップダウンです。脳が何かを認知する過程ではボトムアップとトップダウンの情報を統合するという説が考えられている。錯視は神経回路の配線が正常でもトップダウンの予測の間違いが原因で認知のエラーが起きる。物をつかむ場合にも手を動かす運動指令のトップダウン情報と物をつかんだ触覚のボトムアップ情報を統合することで物の形や硬さを認識することが出来る。【幻覚や幻視が起こる仕組み（情報統合のバランスが崩れるのが原因か？）】錯視だけでなく実際には存在しない感覚があらわれる幻覚もトップダウンとボトムアップのバランス異常やトップダウン過剰（予測亢進）によって理解できます。感覚情報が遮断されるとトップダウンとボトムアップのバランスが崩れて目からの感覚入力がないのに、視覚認識を司る視覚野が予想トップダウンだけで勝手に活性化してみえないものが見えてしまう（幻視）【幻聴があるとき、脳で何が起きているか？】多くの統合失調症の患者さんでは幻聴の症状が現れるのですが話ことばの聴覚認識は特にトップダウン情報の影響が強いと考えられます。聴覚は情報量がとても少ないため今までの経験や記憶によって予測（トップダウン情報）でボトムアップの少ない情報量を補って認識する必要があるからです。これも聞き手が話の内容をある程度、予測できるからです。トップダウン情報が暴走することによるものでその原因の一つに神経回路の配線の変化があると考えられている。トップダウンの情報は予測などを行う前頭葉などの連合野で生み出されます。ドーパミン遮断薬は前頭葉の活動を抑えることでトップダウンの情報が聴覚野を刺激・支配することを抑え幻聴を収めるのだと考えられている。【脳の炎症で正常な神経回路が作れなくなる？】胎生期や新生児期の脳が発達する過程における神経回路の微細な変化が統合失調症や自閉スペクトラムの発症リスクになる仮説がある。脳内にある何百万の配線は遺伝子の命令で自律的に作られます。お母さんのおなかの中や生まれたてのすぐ時期は脳内の神経回路は構築中で完成していません。この時期の脳回路は非常に感受性高く、少しの酸素不足や栄養不足により影響されることが知られています。虚血性や炎症性の脳性まひが当たり錐体路と呼ばれる運動機能を司る神経回路形成が障害されるためトップダウンの情報が対称の筋肉に伝達されなかったり、筋肉の知覚情報が間違った脳部位に伝達されてしまいます。未成熟な発達中の脳は細菌やウイルス感染などによる炎症に非常に脆弱である。炎症で正常な回路設計命令が攪乱されてしまうのです。炎症の起きた時期、種類、強さの違いにより影響される脳神経回路が異なるため統合失調症、自閉スペクトラム、知的遅延、脳性まひの差が生まれると考えられている。統合失調症の患者さんではウエルニッケ野とブローカ野を結ぶ太い配線（弓状束）の数が少ないという報告がある。患者さんの一部では弓状束の変化により前頭葉に存在するブローカ野（運動言語中枢）と側頭葉にあるウエルニッケ野（聴覚言語中枢）の情報共有がうまくできず、ウエルニッケ野が勝手に活動して幻聴が起きている可能性があります。又独り言をブツブツ言う人がいますが自分の発する独り言（運動）からトップダウンの情報が聴覚認知に反映されづらいため自分の運動（独り言）によるにも関わらず自分の独り言を他人からの音声と誤認している可能性があります。
 

②ゲノムから見た精神疾患

【遺伝要因と環境要因】それは患者さんの兄弟や両親、祖父母、いとこなどのや遺伝情報がほぼ同一の一卵性双生児の発症率を調べることで推定できます。精神疾患の中でも統合失調症や自閉スペクトラム（ＡＳＤ）、双極性障害は遺伝要因の影響が強いことで知られてます。遺伝要因とは人のすべての遺伝情報はDNAにある薬３０億個の塩基の並び方（塩基配列）で書かれておりその中のごく一部にタンパク質を作るための情報である遺伝子（約２万個）がある。ゲノムの中に遺伝子が点在してます。人の個人ごとの塩基配列を比較すると９９％は同じで残り１％に個人による違いがあります。１％の塩基配列が個人ごとによる違いがある。それによってタンパク質の量や機能などタンパク質のでき方に個人差が生まれる。それが一人ひとりの身体的特徴や性格よ能力、病気のなりやすさなどの体質を作り出している。ある領域の塩基配列が多くの人と異なるゲノム変異は頻度の高いありふれたものから稀なものまであります。集団の中で１％以上の頻度で現れる１塩基の変異はSNP（一塩基多型）と呼ばれます。精神疾患を含む多くの失kンでは一つ一つのSNPはせいぜい１，２倍ほどの発症リスクが高まるといった影響度の小さいものしか発見されていません。【発症に強く影響するゲノム変異を見つける方法】ゲノムコピー数変異とは人は父と母からそれぞれ１セットずつ受け継いだ２セットのゲノムを持っている。ゲノムの中の５０塩基以上にわたる領域が津城が２コピーのところ、１コピー（欠失）３コピー（重複）する変化のこと。細胞にとって重要なタンパク質の場合、タンパク質の量が増えても減っても、細胞の形態や機能が変化して疾患を引き起こす要因となる恐れがあります。中には子供だけみられるケースもあります。新生突然変異です。父と母には欠失がなく子供は母からの１コピーだけとなります。【シナプスで働く遺伝子が発症の鍵？】発症への影響度が大きいゲノム変異が見つかり始めたところで発症メカニズムを推定できるようになりました。統合失調症やASDの発症に大きく影響売るCNVに含まれる遺伝子が脳のどこで働いているかはシナプスに関連するものが多いことがわかりました。これによりこれらの疾患はシナプスの機能障害に原因があることがわかりました。【ゲノム変異を手掛かりに病因を解析する】統合失調症の３０００名の患者さんからゲノム解析を行い７名がARHGAP１０という遺伝子から稀なCNVを見つけ発症リスクであることを見出しました。ARHGAP１０の欠失とミスセンス変異を持つ患者さんでは神経突起伸張の低下、スパイン密度の減少、認知機能障害、不安様行動などがみられた。何故見られたかというとAR$HGAP１０は細胞内の信号伝達に化かかかわりRhoキナーゼを調整しています。ところがARHGAP１０の変異によりRhoキナーゼが異常に活性化しそれが神経細胞の突起の伸張を低下させると考えられている。統合失調症の患者さんでもARHGAP１０変異を持つものはわずかでもほかの遺伝子変異でもRhoキナーゼの活性化が起こることが報告されている。したがってARHGAP１０変異に対応した薬は多くの統合失調症の患者に効果を発揮する可能性があります。抗精神薬で効きにくい人はRhoキナーゼ阻害剤が症状を改善する薬になるかもしれません。【診断名は同じでも発症メカニズムが違う可能性】精神疾患では同じ診断名でも患者さんごとに発症が強くかかわるゲノム変異が異なってきます。何故なら精神疾患は脳の疾患であり体の他の臓器に比べて脳は複雑で脳の形成や機能維持に重要な遺伝子が多数あります。そのうちどれかに変異が起きると精神疾患のリスクが高まってしまいます。現在の診断は患者から聞き取った精神状態にもとずいており発症メカニズムによって疾患の区別をしているわけではなく『幻覚』があれば統合失調症と診断されているのです。それが発症メカニズムの解明や治療を難しくしている原因の一つになっています。異なるゲノム変異によって似た症状が発症する場合、本来は異なるメカニズムの病気なのに症状だけで同じ病名がついているので原因となるゲノム変異ごとの治療が望まれます。一方、同じゲノム変異でも、人によって現れる症状が異なり違う診断名になることも知られてます。統合失調症の発症に強く関わるCNVがASD、ADHD、てんかん、知的障害、双極性障害、発達遅延といったほかの精神疾患にも関連することが分かってきました。統合失調症の発症リスクが数十倍になる２２ｐ１１．２欠失は年齢によって頻度の高い精神疾患が異なります。子供のころは自閉症スペクトラム、注意欠如、ADHD、不安症の有病率が高く、思春期以降では統合失調症の有病率が高くなります。特に統合失調症と自閉症スペクトラム症は強くする変異が重なっており、発症に共通のメカニズムが働いている可能性があります。同じゲノム変異をもっていてもある人は統合失調症に別の人は自閉スペクトラムとなります。違いはそれ以外の遺伝要因が影響している可能性があります。【強い遺伝要因を持っていても発症するとは限らない】数十倍以上の大きな発症リスクとなる２２q１１．２欠失でも発症するのは３割です。発症には環境因子もかかわっている可能性があります。心理的ストレスが発症の引き金になる可能性もあります。

①シナプスから見た精神疾患（心を紡ぐ基本素子から考える）

【何故心の病の脳科学か？】脳も体の中の臓器の一種なので、他の臓器から大きな影響を受けている。内分泌や免疫、腸内細菌と精神疾患の関係も注目されている。アルツハイマー病認知症やパーキンソン病の脳を調べてみると病理学的に異常なタンパク質の凝集体がある特定の神経細胞に蓄積し、その結果細胞群が傷害を受け脱落しています。（細胞死）。進行すると脳容積が著明に減少（脳萎縮）していく経過がCTやMRIなどの脳画像法でみられ脳変性疾患にこれらは分類される。一方統合失調症をはじめとする精神疾患の患者さんの脳を調べても異常なタンパク質が蓄積している様子も、神経細胞の顕著な細胞死もみられません。【シナプスが私たちの心を制御している】人の脳は約１０００億個もの神経細胞がつながりあった巨大なネットワークで情報のやり取りは電気信号で行われます。神経細胞には信号を受ける樹状突起と信号を出力する軸索（神経発火）という２種類の突起があります。しかし軸索と樹状突起の間には、わずかな隙間がありこのつなぎ目のことをシナプスと呼びます。シナプス前細胞から神経伝達物質がシナプスへ分泌される。神経伝達物質はシナプス後細胞により受け取られこの化学信号は再び電気信号へ変換される。グルタミン酸は神経細胞を興奮させる神経伝達物質でGABAは落ち着かせる神経伝達物質である。グルタミン酸とGABAのバランスが興奮側に傾き、膜電位がある大きさ（閾値）を超えると膜電位はさらに上昇し軸索に電気パルスを出力します。これを「神経発火」と呼びます。幸福感を構成する神経伝達物質はドーパミン、セロトニン、オキシトシン、ニコチンなどがあり神経発火の起こりやすさを調整するので神経修飾物質と呼ばれている。【シナプス・デモクラシー（神経の発火は多数決で決まる】神経発火の直接な誘因となる物質はグルタミン酸なので電気信号が軸索を伝わってくるとシナプス前細胞からグルタミン酸が放出されシナプス後細胞にある受容体がグルタミン酸を受け取ると細胞外にあったNA＋が細胞内に流れ込むと電位が＋に押し上げられる。GABAはーイオンを流し込みます。グルタミン酸がわずかの時間で入ることで膜電位は閾値に到達でき神経発火が誘発される。【シナプスの強さは刻刻と変化している】一つの細胞は１万個ほどの興奮性シナプスがあると言われています。多くの興奮性シナプスはスパインと呼ばれる樹状突起上の微細な構造物上にシナプスを形成します。スパインは電気回路の配線のように安定したものではなくしばしば変化することが知られてます。例えばシナプスが大きくなると発火に対して大きな効果を持ちスパインが小さくなるとシナプスの効果は小さくなります。（シナプス可塑性）【統合失調症ではシナプスが独裁主義になる】統合失調症の発症に関する遺伝子はシナプスで働くものが多く中でもスパインで働く遺伝子が多い。スパインの数が少ないという報告があります。統合失調症の発症に関する遺伝子の中でもDISK１とSETＤ１などは発症に対する影響度が多きいと言われておりこれらの遺伝子が働きにくくなる変異があるとそのような変異がない場合に比べて統合失調症の発症の確率はけた違いに高くなります。本来なら多数の神経細胞から同時に信号入力がないと発火しないという民主主義な仕組みなのに統合失調症ではスパインの密度が変わることで少数の神経細胞からの信号入力だけで発火してしまう独裁主義に変化してそれが神経回路の調和を乱している説が考えられている。【情報の統合に障害が起きている可能性】脳では複数の神経細胞が同じタイミングで（同期）して発火することで情報を統合すると考えられます（マルチタスク）。しかし脳内の発火のタイミングがずれてしまったりさらに別の記憶を保持している神経細胞群が同期発火して同じ回路で機能的につながってしまったならば（例えばFBI容疑者を追跡いているドラマの記憶を保持している神経細胞群）『今FBIが追跡されているという』妄想が起こってくるのである。【様々な仮説を検証して個別化医療を目指す】最も有名な仮説は「ドーパミンが大脳皮質下という脳領域で過剰に分泌されているという仮説」「GABA作動性神経の活動が弱い説」「酸化ストレスという細胞ダメージにより神経細胞の機能に変調が生じるという酸化ストレス説」これらが複合的に絡み合って病態生理を形成していると考えられてます。（不均一性）（異質性）。現在ではドーパミン受容体に働く拮抗薬です。

⑤アレルギー治療・予防の考え方と免疫療法

５－１【アレルギーの治癒との向かい方】「治癒と寛解に関する議論」（治癒）は再発も心配しなくてよいほど完全に治った状態を指し（寛解）は治療の結果、症状がなくなったり消失したりする状態を言います。風邪なんかはけがと同じで長引かない病気（急性疾患）で治癒と寛解がほぼ一致するため患者さんと医療従事者と認識が異なることはありません。しかし癌や心臓病などはいったん症状が落ち着いても、病気自体は完全に治癒しておらず再発する可能性があるため（寛解）と判断されることもあります。アレルギーはどうでしょう？アトピー性皮膚炎や喘息のような慢性炎症性疾患は症状が出てくるかどうかをみて治癒か寛解かをみて語らなくてはならない疾患である。客観的な根拠がない場合ではしばらく症状は出なかったけど４年目から症状が出た場合は治癒ではなく寛解だったとというとらえ方もあります。「アレルギー治療の実際」・・・喘息は刺激を受けて憎悪すると気道が狭くなって呼吸が苦しくなります。一次的に薬を使って症状を和らげることが出来ますが次の刺激があると再び症状が起こってきます。それは｛免疫記憶｝があるからです。特定のアレルゲンに対するアレルギー反応が起きてしまうと長時間その免役は記憶され持続します。そのため繰り返し症状が出てしまうのです。つまり医療機関で処方される薬の多くは症状を落ち着かせるすなわち寛解に導く薬です。（対症療法）喘息に対して吸入薬、花粉症に対して点鼻薬、点眼薬、アトピー性皮膚炎に対して外用薬とステロイドを使います。使用する量や期間に注意が必要である。
５－２【免疫療法の正しい知識】「アレルゲン免疫療法」・・・アレルギー疾患の原因となるアレルゲンが明確になったいる場合、そのアレルギーを継続的にに投与したり服用したりすることにより身体を慣れさせてしまうことで（過剰な免疫反応を抑制させる）アレルゲンに暴露された場合に引き起こされる症状を緩和する治療法である。抗ヒスタミンは対処療法に対して免疫療法は特定のアレルゲンに対する人の免疫反応そのものを変える治療となります。「舌下免疫療法」現在ではこちらが主流となっています。この治療では錠剤を口腔底に５分ほど置きます。その間に高濃度のアレルゲンが樹状細胞に取り込まれて効果を発します。アレルギー性鼻炎が保険適応になります。８０％有効であるが効果には３か月有する。「アレルゲン免疫療法が効く理由」・・・マスト細胞や好塩基球の表面に存在するIgE抗体の数、アレルゲンを感知するアンテナの数を減らす作用があります。一つは脱感作でマスト細胞の受容体の内在化によりシグナル伝達抑制されアレルゲンをとらえる反応が低下します。それにより脱顆粒しにくくなるということである。もう一つはアレルゲンに対する抗体の質を変化させて「IgE４抗体」を増やすことでアレルゲンを奪いとる役割（競合阻害）それによりIgE抗体を介した抗原提示が低下することによりTh2細胞の活性化とマスト細胞の活性化が低下する。IgE４抗体は濾胞性制御T細胞が関与するとされてます。これによりIL-１０、TGFβなどの抑制性サイトカインによりIgG4抗体を作るように指令が出ます。免疫療法ではこの細胞が増えることによりアレルギー反応を抑えさらにTh2細胞や自然リンパ球２の活性も抑えます。ただし１年以上アレルゲンを継続的に取り入れる必要があります。

④アレルゲン別にみるアレルギー

4-1【食物アレルギー】・・・食物アレルギーはとても早い時期に始まることが多い。生後数か月から２歳、３歳ごろまでが発症のピークと言えます。多いのは鶏卵です。クルミやカシュウーナッツが原因の子供も増えてます。アレルギーと診断されればその食べ物を一時的に食事から取り除く「除去食」で対応する。食物アレルギーは食べものの中に入っているタンパク質に体の免疫が敵と間違えて反応してしまうことで起こります。食物アレルギーには大きく分けてIgE抗体が関係するタイプと関係しないタイプがあります。前者は食べた後２時間程度でアレルギー症状が出る場合（即時型）や食べて運動するとアレルギー症状が出るタイプ（食物依存性運動誘発アナフィラキシー）が含まれます。一方後者（IgE抗体が関与しないタイプ）はリンパ球などの免疫細胞がかかわっていてもっとゆっくり出ることが多い）消化管アレルギーなどが含まれる。食物アレルギーは体質と環境の影響を受けることが多い。「大人の食物アレルギー」子供は大人になるにつれて耐性を獲得し治ることがありますがこれまでアレルギーがなかった成人が突然なることがあります。代表例として甲殻類やアニサスアレルギー、コチニールアレルギーがある。甲殻類は目、鼻腔、皮膚などで起こるが口腔内でも症状が起きます。アニサスは寄生虫でこれに対するアレルギーである。コチニールはカイガラムシから抽出した天然由来の赤色色素であるが化粧品や加工食品に含まれている。「大人になってから発症する理由」背景にあるのが（免疫老化）と（環境暴露）である。加齢により免疫の調節機構が低下し、自然免疫と獲得免疫のバランスが崩れやすくなるとされてます。長期にわたって蓄積された化学物質、アレルゲン、ストレスが臨界点を超えた時、アレルギーが発症するともいわれてます。女性はホルモン変動の時期にアレルギーが起こりやすいとされてます。「経口免役療法と舌下免疫療法」前者は原因となる食べ物を医師の管理の元でごく少量から食べ続けていく治療法です。最初は少量ずつ食べ始め体をアレルゲンに少しずつ慣れさせてある程度の量を食べても症状が出ない（脱感作状態、持続的無反応）ようにしていくのが目標である。慣らす治療である。後者の舌下免疫療は原因となる食物のエキスを舌の下に数分間保持してから飲み込む方法です。副作用が少ないのが利点である。さらに効果的にプロバイオティクスを組み合わせる方法も報告されてます。乳酸菌とビフィズス菌を組み合わることです。最近は生物学的製剤と呼ばれている抗IgE抗体である「オマリズマブ」で症状を和らげる作用があるので併用されることで効果が期待される様になりました。
４－２【口腔アレルギー症候群】・・・食べものを食べた後唇や口の中、喉や耳の奥などに痒みなどのアレルギー症状が出るタイプの食物アレルギーです。原因食物は桃、リンゴ、サクランボ、メロン、スイカ、キユーイなどの果物である。何故アレルギーを引き起こす食品を食べても口腔内など局所的な症状で治まるのでしょうか？理由はこれらのタンパク質は消化酵素や加熱加工で容易に壊されているので胃や腸で分解される頃にはアレルゲンとして認識されなくなるからである。
4-3【金属アレルギー】・・・正確には接触性皮膚炎と呼び外的な異物が原因となって皮膚に起こる炎症の一つで免疫細胞（T細胞）が異物を排除しようとする反応によってひきおこされ症状の持続にも免疫細胞が重要な働きをしていることが分かった。かぶれには２種類あり一つはアレルギーによる「アレルギー性接触皮膚炎」と外的な物質が皮膚に直接刺激を与える「刺激性接触皮膚炎」とがある。免疫反応として感作相ではアレルゲンを認識してその情報をランゲルハンス細胞や樹状細胞にアレルゲンを取り込ませる。抗原提示細胞の活性化、成熟、リンパ節の遊走します。リンパ節内でナイーヴT細胞に情報を教えます。（抗原提示）。同じアレルゲンが再び体内に侵入してきた際に素早く戦うことが出来る抗原特異的T細胞⇒ヘルパーTやキラーT細胞に分化します。惹起相では皮膚に再侵入した同じアレルゲンを出来るだけ素早く排除するために炎症反応が誘導されます。（炎症惹起）。これらを誘導型皮膚関連リンパ組織と命名された。「何度もかぶれるのはなぜか？」この抗原特異的T細胞は通常は血液を流れていて体内に異物が侵入したり癌細胞ががん細胞が発生したときに、皮膚やその他の組織に集まりこれらの敵を排除すると考えられていたが近年T細胞は末梢組織に長期にわたってとどまり外敵に対する最前線の防御を提供することがわかってきたのである。特徴からレジデントメモリーT細胞TRMと名付けられました。免疫記憶をT細胞にはいくつか種類がありますが成人の皮膚表面には２００億個のメモリーT細胞がありそのうち８０％がTRMとされてます。「現場にたまり、特定の敵に対してその場で防御を担う」によって名ずけられた呼び名である。TRMのうち１５～２０％は一度炎症が起こった場所に半年以上も留まり続けることが報告されています。そのため症状が治まったように見えても同じ場所で再び炎症が繰り返されるのです。これは毛嚢（毛穴）細胞由来のIL7とIｌ１５というサイトカインによりＴＲＭが局所で安定的に維持されることが明らかになりました。毛嚢はＴＲＭ細胞にとって生存に必要な因子を供給する「支えの場」として機能しており再び感染や炎症が起きた際に即座に反応出来る準備を整えているのである。「かぶれの原因はなにか？」1位は硫酸ニッケル２位金チオ硫酸ナトリウム３位漆オール４位パラフェニレジンアミン５位塩化コバルトであり金属アレルギーが占めています。
「金属アレルギーにいかにして対応するか？」ニッケルが接触性皮膚炎を引き起こす最大の原因とされていて医科歯科領域では手術などを受ける患者の金属アレルギーをしっかりと確認し対応することが重要である。又ニッケルはコーヒー、チョコレート、豆類、穀物などに含まれており全身に湿疹や痒みがが出ることがありコバルトは貝類（アサリやムール貝）で全身の皮膚炎を引き起こすことがあります。（全身性接触皮膚炎）「酸っぱいものを食べると手がかぶれる（食事と金属アレルギーの不思議な関係）」・・・食物自身が原因となる食物アレルギーと食物に含まれている金属が原因となって全身に症状を起こすアレルギー（全身性接触皮膚炎）は異なるもので対応も変わります。トマトジュース、レモンなどの酸っぱいものを摂取すると数時間後に手のひらに水疱が出来数日間持続することがある場合は皮膚アレルギーは陰性であるが金属のパッチテストを施行したところ『パラジウム』が陽性となり金属アレルギーが診断されたのです。『パラジウム』は㏗４程度以下の酸性環境でイオン化することが報告されました。歯科金属に含まれる『パラジウム』が口腔内の酸性環境でイオン化しイオン化した金属が血液を回って皮膚にまわって皮膚に吸収され遅れてアレルギー反応を引き起こした可能性が突き止められた。酸性食品を摂取した際に症状が悪化する場合には歯科金属のパッチテストを行う必要があります。金属アレルギーの可能性を考慮する必要があるからです。食品に含まれる金属が原因でアレルギー反応が引き起こされる場合も特定の金属が酸性環境でイオン化しアレルゲンとして働くことがあります。
４－４【薬物アレルギー】・・・薬によるアレルギーは免疫が過剰に反応してしまうことによって引き起こされる。即時型（Ⅰ型）か遅延型（Ⅳ型）です。アナフィラキシーでも特に気をつけないといけないのは『周術期アナフィラキシー』である。「手術室での危機的状況（周術期アナフィラキシー）」手術中では麻酔薬、筋弛緩薬、消毒薬、輸血製剤などの薬剤が短時間で使用されます。その中のどれかによってアナフィラキシーショックが起こることがあります。これが周術期アナフィラキシーと言います。血圧が下がるとかがわかるのみでどの薬が原因なのかわからないことが問題です。「診断が難しい」「治療は時間と勝負」「再発防止が難しい」の課題があります。しかし最も多いのが筋弛緩薬、術前抗菌薬（セファゾリン）などがあげられる。「重症薬疹」これらは遅延型アレルギーでステイ―ブンス・ジョンソン症候群（SJS）、薬剤性過敏症症候群、中毒性表皮壊死症（TEN）がある。体を守るはずの免疫細胞が薬に対して過剰に反応してしまうことです。T細胞が薬の成分を異物と誤認して過剰に反応し皮膚の細胞まで攻撃してしまうのです。もう一つは好中球です。SJSやTENでは皮膚に入り込んだT細胞がリポカリンー２という物質を出し好中球を活性化させNETｓを放出させる。ＳＪＳではこのＮＥＴｓが皮膚の細胞に対して有害に働き炎症や細胞死を引き起こす。こうして皮膚の細胞が次々死んでいくことで水疱が拡大していくことと考えられます。「固定薬疹」薬を飲んだ後なぜか毎回、同じ場所に赤い皮疹が現れる。皮疹の出る場所が固定されていることが特徴です。固定薬疹は薬剤の成分に反応し一度炎症が起きるとその部位の皮膚に免疫記憶を有する細胞であるＴＭＲ（レジデントメモリー９）が溜まり続けることがわかってきました。皮膚、特に毛嚢の角化細胞から出るＩＬ１５、ＩＬ７などのサイトカインがこのＴＭＲ（Ｔ細胞）を長時間皮膚に留まらせることが示唆された。「多形紅斑（EM）」手のひらや足の甲などに丸く赤い中央がへこんだ皮疹が現れることがあります。原因はヘルペスウイルスなどの感染症であるが抗菌薬、解熱鎮痛剤などが原因の場合もあるため服薬歴が重要となります。ウイルスまたは薬剤特異的なキラーT細胞が活性化されそこから出される細胞性傷害性メディエーターによって皮膚の角化細胞が傷害されていると考えられて免疫反応のの結果標的型紅斑が出来るのです。EMでは皮膚病変がINF-γ、IL7やIL15のサイトカインの発現が上昇しているのでT細胞の活性化や生存を調整する働きを持ち皮膚内での免疫の維持・増幅にかかわっている。