広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

分子生物学⑤細胞内シグナル蛋白キナーゼ（活性化）

サイトカインなどがリガンドとして受容体に結合すると細胞はその刺激によってさまざまなアクションを起こします。増殖・分化であったりサイトカインの産生であったり、接着分子の発現、遊走、脱顆粒であったりアポトーシスなど免疫細胞の活動はほとんどすべてが何らかの受容体の刺激によって行われる。【細胞や蛋白の「活性化」とは何か？】細胞の膜やその中には受容体からの刺激を伝達するための蛋白（分子）がたくさんあります。その刺激の多くは「蛋白の一部がリン酸化される」ことによってその蛋白が酵素として機能を発揮し次の蛋白をリン酸化させるという刺激の伝導が行われている。活性化というのは機能が発揮できる状態になるという意味で細胞内の蛋白のリン酸化が次々に連動して刺激が伝わっていく状況を指しシグナル伝達の最終目的は遺伝子の転写遺伝子を活性化しある目的の遺伝子を発現させることで細胞の機能を実現させることです。【セリンスレオニンキナーゼとチロシンキナーゼ】キナーゼとはリン酸化酵素（蛋白）のことで細胞はその機能のために細胞内蛋白のリン酸化を繰り返しています。キナーゼも酵素蛋白だからリン酸化、脱リン酸化によってON/OFF調節を受けます。細胞内蛋白の３０％以上がキナーゼによるリン酸化を受け細胞内のさまざまなシグナル伝達や代謝の調節因子として機能しています。キナーゼはアミノ酸分子のうち９９％がセリンスレオニンキナーゼで残りはチロシンキナーゼ（TyrK）です。ですがTyrKの方が細胞の働きにとって重要な場合が多い。TyrKの機能異常が病気の原因になることが多い。TyrKは癌の移動や増殖（EGF）、アポトーシスの調節に関与することが解明されており特定のTyrKの阻害により癌の増殖を抑える「分子標的薬」が使われている。非小細胞がんに使われているゲフェチニブ®イレッサはTyrk阻害薬である。慢性骨髄性に対するイマチニブ（BCR-ABL阻害薬）はチロシンキナーゼ阻害薬です。
 

④分子生物学細胞移動のメカニズム

「炎症が始まり、好中球が炎症局所に遊走する」過程を分子生物学的に説明します。【血管の拡張が血流を遅くする】炎症はマクロファージが炎症性サイトカイン（IL1、IL6、TNFα）やケモカインCXCL８を産生するところから始まる。これらのサイトカインの多くは血管内皮細胞を活性化する作用を持っている。感染細胞に存在する種々の細胞から産出される脂質メディエーターも血管内皮細胞を活性化する。これらの作用より拡張して太くなった血管の血流はいつもより流れが遅くなります。そして血管内皮細胞は炎症性サイトカインにより活性化するとP/Eセクレチン、ICANー１といった接着分子を表面発現します。以上から血管の中を流れる好中球はスピードが緩まり、血管内皮細胞に接着しやすい状況になります。【ローリングからトランスマイグレーションへ】流れが遅くなった好中球が初めに血管内皮に結合するには好中球のリガンドであるシアリルLewsｘが血管内皮細胞状のP/Eセクレチンに結合する。しっかり結合するのではなく転がっている状態です。これを「ローリング」と呼ばれます。次に転がりながらだんだんスピードが落ちた好中球はαLβ２やαMといった接着分子で血管内皮のICAMー１としっかり結合します。静止した好中球はケモカインの誘導により（透過性の亢進した）血管内皮細胞の隙間から血管外へ抜け出そうとしています。この過程は「トランスマイグレーション（血管内皮細胞間移行）」という。血管を抜けた好中球は濃度勾配に従って局所炎症に遊走していきます。【細胞移動の誘導はさまざまな分野で重要】細胞が移動するメカニズムはサイトカイン、ケモカインおよび接着分子により制御されています。好酸球の移動、リンパ球のホーミングあるいは癌細胞のすべての細胞の移動に対してサイトカイン、ケモカイン、接着分子は重要な役割を果たしている。

 

分子生物学③接着分子

【細胞の状態で表面の接着分子が変わる】上皮細胞にはその表面や細胞間にはつなぎ目がありそれは接着分子を表現したものです。接着分子はもともと細胞表面上に顔を出しているものではなく普段は表面発現せずにサイトカイン・ケモカイン、脂質メディエーターなどの刺激によって細胞が活性化することで表面発現するものがある。さらに接着分子同士の「結合力」も細胞が活性化することでその結合力が変化します。接着分子は細胞の活性化に伴い表現発現が行われたり、結合力が増強されたりすることで細胞の移動、遊走に深く関与します。【接着分子のリガンド】接着分子は決まった相手としか結合しません。決まった相手というのはリガンドのことです。血管内皮細胞に表面発言する「Ｐセクレチン」や「Ｅセクレチン」は白血球が持つ「シリアルＬｅｗｉｓⅹ」という共通のタンパクがリガンドとなる。気道上皮細胞や血管内皮細胞に多く出現する「ＩＣＡＭ－１」は白血球各種に発現する「ＬＦＡ－１」や「Ｍａｃ－１」といった複数のリガンドが結合する。

分子生物学②ケモカイン、遊走物質

細胞がどのようなメカニズムで炎症局所に集まってくるのか？血流にのって流れている好中球がわざわざ血管からはいでて局所に遊走してくるにはそれなりの指令と原動力が必要です。その指令と原動力になっているのがサイトカイン、ケモカイン、接着分子です。【細胞はケモカインの濃い方へ進む】ケモカインとはサイトカインの中でも白血球を呼びよせる効果を持つものを言います。ケモカインが細胞を引き寄せるメカニズムはまだ解明されていない点も多いのですが細胞はケモカインの濃度勾配に従って濃い方に進もうとします。【ケモカインレセプター】ケモカインもサイトカインと同じ様にそのケモカインに対するレセプター（受容体）を持つ細胞にしか作用しません。サイトカインとサイトカインレセプターは1対１ではなく１つのケモカインが複数のケモカインレセプターと結合する。好中球の代表的なケモカインはCXCL8（IL８）産生細胞はマクロファージ、繊維芽細胞、血管内皮、マスト細胞⇒好中球。CCL5産生細胞TH2、マクロファージ、繊維芽細胞、血管内皮、血小板、好酸球⇒好酸球。CCL１１産生細胞マクロファージ、TH2、上皮細胞、血管内皮細胞⇒好酸球。C5a補体⇒好酸球、好中球。PAF（脂質メディエーター）産生細胞Mast、マクロファージ⇒好酸球、好中球PGD2（脂質MET）産生細胞Mast、マクロファージ⇒好酸球、TH2

歯周病の骨免疫

歯は粘膜上皮細胞を貫通して顎骨に直接植立しており非常に特殊でほかの上皮組織にみられない存在である。そのため周囲組織は常に口腔常在菌に見舞われ感染に対して弱い。歯周病の病態は口腔細菌叢（PG菌など）の量的、質的バランス（善玉２、悪玉１、日和見７の割合、オーラルフローラ）が崩れることによっておこるとされてきた。しかし最近はその他の因子である咬合異常によりさらに病態が進んでいくとされてきている。歯周炎による歯槽骨破壊のメカニズムは口腔内において口腔衛生不良状態であれば口腔内常在菌の質的、量的バランス崩壊により歯周菌特に悪玉菌である嫌気性桿菌（P・G菌など）が繁殖して感染すると炎症が起きる。人の歯周組織においてLPSなどの成分が抗原提示細胞（マクロファージ、樹状細胞）⇒ナイーブT⇒IL２３⇒TH17＆eｘＦｏｘｐ３ＴＨ１７⇒歯根膜繊維芽細胞、骨芽細胞←活性化マクロファージなどにより炎症性サイトカイン（IL1、TNFα）。歯根膜繊維芽細胞⇒IL6⇒TH17細胞がIL１７放出し歯肉上皮細胞に抗菌ペプチド産出さえ好中球の遊走⇒OSM⇒骨芽細胞⇒RANKL上昇、OPG低下（RNKKLとRANKの結合を阻害する骨保護因子）⇒破骨細胞⇒歯槽骨吸収⇒感染歯の脱落。
 

口呼吸

病気や風邪の原因を探るとその多くが口呼吸によるものとわかってます。現在口呼吸している人は統計的に５０％～７０％ぐらいで残りが鼻呼吸です。違いは口呼吸は口の中が乾燥し細菌などが繁殖しやすくなる。乾いて冷たい異物だらけの空気が喉を通り肺に入る（扁平上皮）。一方鼻呼吸は鼻毛や腺毛で（多列線毛上皮）細菌やウイルスなどの異物を濾過し扁桃組織がさらに異物を防御。鼻の中で加温、加湿された空気が入る。口呼吸が何故万病の元なのか？口呼吸によって口が乾燥すると歯周病菌が繁殖しやすくなります。さらに扁桃リンパ組織に冷気が当たると白血球減少し乾燥すると細菌が繁殖する。免疫が落ちるわけだから慢性扁桃炎や感染症にかかりやすくなります。炎症などで活性化した免疫細胞が全身を周り思わぬ臓器で免疫異常を引き起こす。口の中では７００種類の細菌が常在しています。PG菌など嫌気性菌はその中で食べもののタンパクや上皮のタンパクを傷つけるプロテアーゼを放出させます。この変質したタンパクを異物と誤認し自己抗体を生み出し自分の体を攻撃してしまう。関節リウマチやアトピーなどのアレルギーを誘発します。その他口呼吸は鼻呼吸に比べて呼吸が浅く速くなるため酸素や血液の供給不足からなる代謝の悪化、運動不足や集中力の低下を招く。さらに歯並びも悪くなります。⇒うまく噛めず顎の筋力が低下します。すると近視や狭くなった鼻腔による副鼻腔炎や鼻つまりが起きる。鼻つまりは脳への酸素供給を妨げるため注意欠損、多動の一因にもなる。咬合のバランスが崩れると片咀嚼になり顎関節症にもなりやすくなる。それでは鼻呼吸は舌が上顎にぴったり着くため血流が豊富であるから熱を持っています。鼻腔が加温、加湿になる。喉のリンパ組織を冷やしたり乾燥させたりしません。さらに鼻腔や気管には線毛があり新鮮な空気を送り込むことが出来ます。特に重要なのは副鼻腔でつくられているNOです。NOは心筋梗塞で用いれる様に血管拡張作用があります。気管支の拡張作用もあるので肺の酸素取り込み効率を高めます。雑菌やウイルスを殺す作用もあり風邪ウイルス対策に重要である。鼻呼吸では気道抵抗があるため横隔膜が動きます。横隔膜が動くことで肺がしっかり膨らみ鼻呼吸の酸素の取り込みは口呼吸よ１、５倍である。さらに腹交感神経優位にするため腸の働きをスムーズにし血流がよくなることで便秘も改善される。

分子生物学①サイトカイン

サイトカインは様々な細胞を働かせるエキスです。ただ周囲の他の細胞に対してのみ作用しているわけではありません。TH２細胞はIL4を産出していますがTH２細胞はその自らが出したIL４を受け取り増殖、活性化していきます。このように産出した細胞が自分自身に作用させることをautocrine（オウトクライン）と言います。一方周囲の他の細胞に作用することをendocrine（エンドクライン）という。主なサイトカイン【IFN-α、IFN-β】・・・主な産生細胞マクロファージ、感染細胞・・・作用はウイルス感染細胞に作用しウイルスの増殖を抑制【IFN-γ】・・・産生細胞マクロファージTH１NK細胞Tc細胞、（作用）はマクロファージ、好中球の活性、TH1分化増殖、TH2の分化の抑制【TNF－α】・・・産生細胞マクロファージ（作用）好中球の活性、血管内被細胞の活性化、透過性亢進、内因性発熱物質（炎症性サイトカイン）【TNF-β】・・・産生細胞TC、作用リンホトキシン傷害標的細胞をアポトーシス【IL-1】・・・マクロファージ作用炎症性サイトカイン【IL6】・・・産生細胞マクロファージ、樹状細胞（作用）炎症性サイトカインTH17分化【TGF-β】産生細胞マクロファージ、Treg細胞、細胞上皮、繊維芽細胞、癌細胞（作用）Treg細胞分化、TH17分化（抑制性サイトカイン）M2の繊維芽細胞の増殖⇒組織修復【IL-１０】・・・産生細胞Treg細胞（作用）（TH１のサイトカイン産生抑制、マクロファージの活性抑制）【IL-2】・・・産生細胞TＨ１（作用）すべてのＴ細胞の分化増殖活性化、ＮＫ細胞の増殖、活性化【ＩＬー４】・・・産生細胞ＴＨ２（作用）Ｂ細胞の分化、増殖活性化⇒抗体産生ＴＨ２の分化、増殖【ＩＬ５】・・・産生細胞ＴＨ２（作用）好酸球の増殖、活性化【ＩＬ－１２】・・・産生細胞マクロファージ樹状細胞（作用）ＴＨ１への分化増殖サイトカインの産生促進、ＴＣの分化、増殖【ＩＬ－１３】・・・産生細胞ＴＨ２（作用）Ｂ細胞の分化増殖クラススイッチ促進【ＩＬ１７】・・・産生細胞ＩＬ１７（作用）上皮細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞に作用し好中球の遊走を促進。【ＩＬ２３】・・・産生細胞マクロファージ、樹状細胞（作用）ＴＨ１７の増殖【ＩＬ９】・・・産生細胞マクロファージ、樹状細胞（作用）ＴＨ１７の増殖

自己免疫疾患の起こるメカニズム

【免疫システムの異常】免疫システムは侵入した有害な異物や細菌、ウイルスなど自己ではないと認識して攻撃、排除します。自己免疫疾患はこのシステムが異常をきたし本来は攻撃するはずもない「自己由来のタンパク質（細胞表面の膜タンパク質）に対して攻撃し炎症や機能障害を起こす疾患である。免疫システムでは正常であれば自己たんぱくに対して攻撃することがないように（免疫寛容）が機能します。具体的にはT細胞の教育の場である胸腺において自己に反応するT細胞はアポトーシスにより死なせて排除します。これを「中枢性免疫寛容」と言います。全身のリンパ節ではマクロファージなどが自己タンパクをT細胞に提示した場合補助刺激分子が欠如しているためにT細胞が応答できないアナジー（不応答）になります。これを末梢性免疫応答と言います。免疫寛容はB細胞においても同じように行われます。骨髄において自己反応性B細胞は除去されますし末梢のリンパ節においても自己反応性B細胞はT細胞の補助を受けられないためアポトーシスを起こして除去されます。このように免疫寛容のメカニズムが正常に機能しないことが起こるのです。これが自己免疫疾患である。【何故自分を攻撃するのか？】自己抗体の出現には４つ考えられます。①感染や薬物などの投与が原因となり自己たんぱくの構造が変化し自己を異物として認識してしまう。②外来タンパクの構造が自己タンパクと類似していると「交差免疫」を起こし自己タンパクを外来タンパクと間違えてしまうことから自己抗体が産生されていると考えられている。③他には胸腺における「自己反応性T細胞」の排除が不十分であると考えられている。④免疫を抑制する「Treg細胞」の変異も考えられます。Treg細胞が正常に働かず免疫細胞が過剰に進んでしまった場合、アレルギー反応と同じように自己攻撃する反応が誘導される。【ヘルパーT１７細胞の関与】最近ではTH17が自己免疫の発症に関与しているという報告があります。TH17細胞はIL１７toiuサイトカインを産生分泌するがIL17が関節炎や心筋炎などの炎症性の自己免疫疾患を起こすと考えられている。TH１７はナイーブヘルパーTから分化しますが何らかの原因でTH１７saibouが多く出現した場合、末梢神経でIL１７が過剰分泌され心臓、関節、肺など自己組織に炎症を誘発させる。【自己免疫疾患の発症メカニズム】①T細胞関連・・・自己反応性ヘルパーTの出現、ヘルパーT１７過剰な出現、Treg細胞の異常な変異（減少）②B細胞関連・・・ウイルスなどによる感染による自己たんぱくの構造変化、外来タンパクとの交差免疫⇒自己反応性B細胞の出現⇒自己抗体の産生。B細胞T細胞ともに免疫寛容の破綻⇒自己免疫疾患【TH17細胞の作用】TH17細胞は好中球を活性化し上皮細胞も活性化する。その結果好中球による炎症と関節炎や心筋炎などの自己免疫疾患をおこす一方細菌や真菌の排除。【自己免疫疾患の真の主役】TH17細胞の産生するIL17が脳、関節、心筋、肺、小腸における各種の自己免疫疾患を悪化させることから自己免疫疾患で組織の障害を引き起こす主役と考えられるようになった。その一つ心筋炎はウイルス感染などで心筋タンパクに反応する異常ヘルパーT細胞が炎症を引き起こす。T細胞グループによる複雑な免疫応答としてTH1は（IFNγ）でTH17を抑制しTNFβでTH17刺激。TH2はＩＬ４で抑制しＩＬ６で抑制する。

鼻口蓋管嚢胞、切歯管嚢胞（非歯原性嚢胞）

鼻口蓋管嚢胞は胎生期に口蓋突起が融合した後も鼻腔と口腔とを連絡しているがこれは生後間もなく鼻粘膜および口腔粘膜によって閉鎖され管上皮も消失するがそれが残りそれが嚢胞を形成する。鼻口蓋管は切歯管の開口部である切歯孔で終わっている。従って嚢胞が切歯管の内部にあってこれを圧迫して発育したものを切歯管嚢胞という。組織的には嚢胞の内面は鼻腔に近い嚢胞の上皮は円柱上皮で口蓋に近いものは重層扁平上皮であることが多い。外層の結合組織中に粘液腺がみられることがある。嚢胞の内容液は淡褐色。臨床的には切歯管嚢胞が大きくなると前歯に接近した口蓋の部分や上顎前歯部の歯槽突起の唇側面に膨隆が現れるようになる。口蓋乳頭嚢胞歯切歯乳頭部を中心に半球状の膨隆が現れる。X線では切歯管嚢胞では両側中切歯の歯根の間に卵円形の境界明瞭な透過像がみられる。CTでは大きさがはっきりとわかる。【治療】口蓋部から歯頚部に沿ってインチ入れ口蓋粘膜を剥離する。骨の孔が見えるのでガーゼを挿入して嚢胞壁をはがす。腔を生食にて洗浄する。縫合する。

歯と軟組織(頬粘膜、顎関節、舌、歯根膜、親知らず粘膜）を悪くする要因

歯が悪くなる要因はポケット内の悪玉菌と歯にかかる過剰な力に限る。歯にかかる過剰な力とは習慣的に噛むわけなので歯も硬いといえども欠けたり歯と歯の間に気づきにくい傷やクラックが起こりやすくなる。さらに歯と歯槽骨の間に「歯根膜」があり歯の内部の神経と異なり骨からの栄養とかクッションの役割を果たす線維があります。ここに過剰な力が加わるとスプリングとか車で言うところのサスペンションが破損しやすくなります。そこに虫歯菌や歯周病菌が侵入することにより歯の欠損と歯槽骨の吸収により周囲の組織が破壊されます。そうなると原因は細菌感染と力を均等にしなければいけません。いわゆるプラークコントロールと力のコントロール（咬合不全治療）が必要になってきます。しかし最初にやることは欠損を補填したり痛みをなくしたりする処置です。症状をなくす処置です。いわゆる対処療法です。これだと処置する人によったり、処置される人によって違ってきます。特に神経とった歯は元どうりにはなりません。元の歯と作った歯は全く違います。それは詰め物が金属、レジン、ハイブリット、セラミック、ジルコニアといろいろ種類がありそれぞれ値段、硬さなど違うからです。たくさん処置してしまうほど天然の歯と違って咬みあわせが不利になることがあります。それにより詰め物（特にCADCAM）が割れたり脱離したり、あるいは神経を取った歯そのものがクラックが入って腫れて痛みが出ることもあります。これが長い期間が過ぎて悪くなるから処置が多ければ多いほど咬みあわせ全体に大きな影響を与えます。症状は一時的に緩和するが病状は変わってなく次第に悪化する。それにより咬合不全が起き外傷性咬合になり咬合性外傷から歯根膜炎⇒歯周炎、顎関節症、歯の慢性的な違和感、歯周病、歯折、マイクロクラック（ひび）入れ歯による褥瘡、詰め物の脱離、舌の痛み、口内炎、頬粘膜の損傷があります。咬合不全は他の不全と違って早くから起こります。それは思春期から成人にかけて親知らずが徐々に萌出するから上顎の歯列と下顎の歯列がそれに伴って微妙にずれてくるからです。人によっては二態咬合になります。それに伴って片咀嚼になりますが咬合のズレにおいては視力とか聴力と違って大脳新皮質は感知しません。歯髄の傷害と歯根膜など軟組織の傷害です。従って咬合のズレを治してから理想咬合に近づけないといけません。つまり障害が起こらないように咬合のコントロールが必要になります。車で言うとブレーキとハンドルを装備すればいいことです。両側性平衡咬合（一部グループファンクション）になるようなインナープレートを装備すればいいということになります(stabilizer)。マウスピースも一時的には緩和するかもしれませんが病状は治りません。それどころか次第に悪化の道をたどります。（というかほとんどの人は可撤式は外します）