広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

①病原体と免疫の戦い

【免疫のカギとなる「抗体」】・・・抗体は免疫を担っている細胞の一種であるB細胞によって作られます。抗体が結合する相手のことを「抗原」と呼ぶ。ウイルスや細菌など病原体そのものではなく抗体が結合する物質の総称である。Yの2本の枝の部分はFabはFragmennt（断片）aｂはＡｎｔｉｇｅｎＢｉｎｎｄｉｎｎｇ（抗原）に結合する。抗体はＢ細胞に突き刺さっていてこの状態をＢＣＲという。Ｂ細胞は抗原に出会うと増殖します。Ｂｓａｉｂｏｕが増えるのではなく、その抗原に特異的に結合するＢＣＲを持ったＢ細胞だけが増殖する。（クーロン増殖）増殖したＢ細胞はやがて遺伝子の発現様式が変化してプラズマ細胞（形質細胞）になり細胞の外に分泌される抗体が作られる様になります。分泌された抗体はウイルスに直接結合してウイルスが細胞に潜り込まないようにする。又感染した細胞にも抗体は結合します。すると抗原に結合した抗体のＹ字の幹の部分をマクロファージやＮＫ細胞が攻撃します。
【モノクローナル抗体】・・・１個Ｂ細胞は１種類の抗体しか作れません。特定のＢ細胞が増殖して出来た遺伝的に同じクーロン細胞から作られた均一の抗体を「モノクローナル抗体」という。以前は特定の抗体を作るＢ細胞と癌細胞を融合して無限に増殖できるようにしてその細胞を増やすことでつくってましたが現在では抗体の遺伝子だけを別の細胞に導入してモノクローナル抗体を作っている。「抗体医薬」という。抗体医薬として使われているのはサイトカインに結合してその働きを阻害するモノクローナル抗体である。ニボルマブ®オブジーボやガルカネズマブ（片頭痛薬）レカネマブ（アルツハイマー病薬）など。リツキシマブはＢ細胞の表面に特異的にあるＣＤ２０と呼ばれるたんぱく質に対する抗体でＣＤ２０を発現しているＢ細胞を殺すことが出来ます。Ｂ細胞リンパ腫の治療薬として使われています。同時に正常なＢ細胞も殺すので抗体が作られなくなります。抗体が悪さをする自己免疫疾患の治療にも使います。難治性ネフローゼ症候群（自己免疫疾患）にも使えます。
【免疫を強化する「抗体の多様性」】①遺伝子の再構成・・・１個のB細胞は１種類の抗体しか作れません。しかし理論的にはほぼすべての抗原に対応できる抗体が存在します。抗体遺伝子は切り貼りのような遺伝子の再構成によることを利根川博士が解明しました。抗体は重鎖と軽鎖と呼ばれるパーツで構成されています。重鎖と軽鎖の先端が抗原にくっつく抗原結合部である。重鎖を作る遺伝子はV,D,Jという領域がありそれぞれの領域には塩基配列が巣恋ずつ異なる遺伝子断片が複数個並んでいます。そして重鎖の抗原結合部がつくられる過程でV領域とD領域とｊ領域から一つずつ遺伝子断片が選ばれて組み合わせられるのです。これを「遺伝子の再編成」という。重鎖の遺伝子部分にはV（Variable）６５、D（Diversity）２７、ｊ（Jining）６があり６５×２７×６の１０５３０通りあり、VとD,DとJno結合部に塩基が負荷されることになり多様性が増します。軽鎖も同様です。抗体の多様性は１０００億になります。②クラススイッチによる抗体多様性の獲得・・・重鎖の定常領域には種類がありその種類によってIgM,IgD、IgG,IgE、IgAgaあります。最初に作られるのはIgMとIgDでありIgG,IgE,IgAとクラススイッチします。さらにIgGha４つのサブクラスがあります。コロナワクチンを何回も接種した際にIgG4にクラススイッチしたのが言われてました。ウイルス感染を防御するのはIgGとIgAでウイルスに対してはIgGが高い親和性を持ちます。IgGのFｃ領域は他のクラスのＦｃ領域よりもマクロファージやＮＫ細胞の受容体に認識されやすいようになっｔリる。抗原結合部が作られるときに遺伝子の再構成が起こりさらに抗原に出会ったときに突然変異により遺伝子の塩基配列が変化します。そうして作られる抗原結合部は抗原に対して親和性が高まりより強く結合し中和活性が上がります。「親和成熟」という。ところで遺伝子再編成でランダムにさまざまな抗体が出来るなら自分自身の分枝に反応してしまう抗体ができないのでしようか？これは「負の選択」といって自分自身の分子に反応するBCRを持つB細胞は早期に排除される仕組みになっています。T細胞も胸腺学校で排除される仕組みがあります。


 

⑪癌と自己免疫疾患

【癌ワクチンとは】癌ワクチンには予防ワクチンと治療ワクチンがある。癌ワクチンは予防ワクチンと治療ワクチンがある。子宮頚がんワクチンと肝細胞ワクチンがそれである。治療ワクチンは癌ｍＲＮＡワクチンである。【ｍＲＮＡワクチンが働く仕組み】使用するｍＲＮＡワクチンはウイルスのスパイク蛋白質を作る情報を持ったｍＲＮＡである。目的の蛋白質を作る遺伝子の塩基配列がわかれば人工的につくつことが出来る。スパイク蛋白は免疫抗原とするのに適した蛋白である。筋肉注射されたｍＲＮＡは筋肉脂肪と樹状細胞の細胞質に取り込まれる。樹状細胞の細胞質にて翻訳されてスパイク蛋白が出来る。作れたスパイク蛋白は酵素によってペプチドに分解されＭＨＣⅠ分子に乗せて提示する。一方細胞質で作られたスパイク蛋白は細胞の外に排出されることもある。それを樹状細胞が食べてペプチドをMHCⅡ分子に乗せて提示する。同じころリンパ節の濾胞にもスパイク蛋白の破片が流れ着くだろう。こうして獲得免疫が始動し活性化T細胞が作られ記憶細胞も作られる。【ノーベル生理学医学賞】弱点①ｍＲＮＡは非常に壊れやすい物質で細胞質まで届けることが出来なかった。②外部から導入した人工のｍＲＮＡは自然免疫を非常に強く活性化し激しい炎症を起こすのである。①は壊れやすいｍＲＮＡをＬＮＰに包み込むことにより細胞質に無償で届けることに成功した。②カリコ博士がウリジンを１メチルシュードウリジンに置換することによりパターン認識受容体に認識されなくなった。自然免疫も活性化しウイルスの蛋白も作る。【癌ｍＲＮＡワクチンの特徴と課題】癌ワクチンはスパイク蛋白の代わりにネオ抗原に替えれて免疫の働きを強めようとというのがその目的である。これはかっつ成果キラーT細胞を誘導する能力が高いことを特徴とする。メリットは①ＭＨＣⅠ分子＋抗原ペプチドを樹状細胞に提示できる。②オーダーメイドのｍＲＮＡワクチンが出来る。【免疫逃避とＴ細胞疲弊】癌は免疫システムによる破壊から逃れるためにさまざまな方法を用いている。①癌細胞は抑制性サイトカインを分泌している。②癌抗原を食べた樹状細胞ではＣＤ８０／８６が減少しナイーブＴ細胞のＣＤ２８分子よりTreg細胞のCTLA４分子に優先的に結合してしまう。③さらに活性化細胞にPD-1に対してリガンドを出すことにより働きを抑制する。④活性化キラーT細胞も効かなくなる（T細胞疲弊）【チェックポイント阻害剤の併用】PD-1、PDL-1CTLA-4などの分枝の機能をブロックすることでがん細胞に対する免疫を強化しようとするのがチェックポイント阻害剤である。【異所性リンパ節】癌組織ではリンパ節のような構造が出現することがある。HEV（高内皮細静脈）が現ればそこから免疫細胞がどんどんあらわれて組織に入っていくと癌治療の予後はよい。癌ｍＲＮＡとコロナワクチンに違いは活性化キラーＴ細胞が主軸になるのとコロナワクチンは抗体がウイルスを中和することである。免疫抗原が表面抗原か細胞内抗原化である。ｍRNAワクチンは抗体誘導と「MHC１＋抗原ペプチド」を誘導できたため活性キラーＴ細胞を誘導できた。【自己免疫疾患】自己抗原でＴ細胞やＢ細胞が活性化してしまうと自己免疫疾患が起こる。①Ｔ細胞の胸腺学校にて自己反応性のＴ細胞やＢ細胞を取り除けない時。②アナジーの機能を持たなかったり③制御性Ｔ細胞がうまく機能しない場合。【原因】環境的な要因としては腸内細菌や脂質の総量やある種の脂質やストレスがある。脳にはストレス中枢があり何らかのストレスがかかると活性化する。脳の特定な血管部位に免疫細胞を通す侵入口が出現する。脳は酸素やアミノ酸は通すが免疫さいぼうや蛋白質は通さないがストレスがかかると脳に入った免疫細胞の中に運悪く自己抗原で活性化するものが混じっている。脳に炎症を起こし、炎症の部位に分布している今まで活性化していなかった神経回路が強く活性化されることがある。【治療】①T細胞やB細胞の働きを弱める薬②自然免疫細胞の働きを弱める薬③炎症の悪循環を引き起こすサイトカインの働きを弱める薬（アクテムラ）








をＲＮ

⑩自然炎症

【内在性リガンドの衝撃】TLRなどのパターン認識受容体がリポ多糖（TLR４）フラジェリン（TLR５）非メチル化CpG配列（TLR９）が病原体に特有の成分を認識すること。この仕組みにより自然免疫は病原体を認識して活性化し、獲得免疫の始動につながっていく。しかし例外があります。病原体由来のものだけだとされてましたが体の自己の成分の一部も認識することがわかってきました。「内在リガンド」という自己の細胞が大量に死んだときに出てくる成分など多い。糖尿病、痛風、動脈硬化、アルツハイマーなど。【免疫学の新しい展開】TLRなどのパターン認識受容体は病原体に共通する特定の成分だけだけでなく、一部の自己成分も認識していた。自然炎症の代表的な例は身体の中で大量の細胞がネクローシスを起こして死ぬような場合である。ネクローシスとは細胞膜が破れて内容物が分解されず飛び散る。外傷ややけど、薬物、放射線などが誘因となる。ネクローシスで大量に死んだ場合は分解されない大量のDNAやRNAはTLRに認識される。活性化して炎症が起こる。自然炎症は何のために起こるのかまだはっきりとわかっていないが組織の修復にかかわっているという。自然炎症がおこるとマクロファージや好中球が集まり損傷部位が取り除かれる。さらに修復のための専門細胞が集まり組織の再建に取り掛かり組織は修復される。「内在リガンド」により樹状細胞も活性化する。【痛風はマクロファージが起こす自然炎症】痛風は全身の関節で急性の炎症が繰り返し起こる病気で本人しかわからない激痛を伴う。（原因）尿酸結晶。尿酸は細胞の老廃物で増えすぎると結晶となって関節に付着しこれをマクロファージが取り込むと炎症が起こる。TLRの一つにNLRPがある。NLRP３が病原体の感染によるストレスを感知させるとIL1βというサイトカインが放出される。これが痛風の炎症であり激痛である。小胞体のNLRPと損傷したミトコンドリアの持つASCとカスパーゼを「インフラマソーム」という。痛風の特効薬はコルヒチンで微小管を壊すことでミトコンドリアを移動させずIL1βの放出を阻止することが分かった。【結晶で活性化されるインフラソーム】NLRP3インフラソームは尿酸だけでなくアスベストやシリカやβアミロイド、コレステロール血症、人膵アミロイド線維などの結晶構造をとる物質によってインフラソームが活性化する。【炎症を抑えるマクロファージ】マクロファージには２つの機能がある。①Ⅰ型マクロファージ・・・異物を食べたり炎症を起こしたりする。②Ⅱ型マクロファージ・・・炎症を抑えたり組織の修復をしたりする。脂肪組織の状態維持に薬に立っている。【炎症と免疫】病原体の感染⇒TLR⇒獲得免疫（誤作動、行き過ぎ）⇒自己免疫疾患。内在性リガンド（虚血、細胞ストレス、細胞死）⇒TLR⇒自然炎症（行き過ぎ）⇒各種の炎症性疾患。

 

⑨腸管免疫

【まだある未解明の迷宮】腸管には体全体の免疫細胞の５０％以上が存在する。食物を消化吸収するという性質上食物にまぎれた細菌やウイルスの体内侵入を阻止しなければならない。同時に食物や平和共存する腸内細菌にむやみに反応しないことも重要だ。これまでの全身免疫は異物は有害なものとして排除することが基本だ。それに対し腸管免疫は有害な異物は排除するが無害な異物は見て見ぬふりをするという極めて高度な対応をする。経口免役寛容と腸内細菌と免疫との関係はまだ解明されていない。【小腸の免役細胞】小腸の内皮表面には絨毛がびっしり生えている。最上層には単層円柱上皮の粘膜上皮細胞並びに腸管内面の表面には微絨毛が隙間なく生えている。絨毛には毛細血管とリンパ管が分布して毛細血管からはアミノ酸やブドウ糖がリンパ管から脂質が吸収される。粘膜上皮細胞の並びの中には下部にポケットを持つM細胞がみられ台地上になっている。その下にパイエル板（リンパ組織）がありT細胞B細胞樹状細胞がいる。粘膜固有層には免疫おうとうに応じたプラズマ細胞があり他に樹状細胞、マクロファージ、T細胞、肥満細胞などがある。【腸管免疫の基本はIgA】M細胞は特殊な受容体を腸管内に出して食物と一緒に流れてきた微生物抗原くっつけてポケットに送り込む。大腸菌やサルモネラ菌に結合するGP2という受容体がある。ポケットでは樹状細胞が待ち構えて取り込まれた細菌やウイルスを渡され免疫応答が始まる。抗原提示細胞としての樹状細胞はパイエル板内のナイーブＴ細胞に抗原提示細胞を行い抗原提示的に活性化ヘルパーT細胞が誕生する。同時にナイーブB細胞も独自にBCRにくっついた抗原を食べて活性化して活性化ヘルパーT細胞との相互作用により完全に活性化しクラススイッチ、親和性成熟を経てプラズマ細胞へと分化する。ここで全身免疫と異なるのは最終的な抗体がIgAである。これが腸管粘膜の特徴である。同時に全身の血管を通して鼻、喉、肺、生殖器と体中のの粘膜に行くことである。尚腸管では活性化ヘルパーT細胞に依存しないIgA産生プラズマ細胞も作られている。【IgAへのクラススイッチ】活性化ヘルパーT細胞に依存性であっても非依存性であっても抗体のクラスはどのようにしてIgAにクラススイッチするだろうか？T細胞依存性の場合は活性化ヘルパーT細胞のタイプが濾胞１７型に分化する。⇒活性化B細胞⇒親和性成熟⇒クラススイッチ【IgAはどう働くか？】IgA産生プラズマ細胞は腸管をはじめとする粘膜の上皮細胞の直下に陣取りIgAを放出する。IgAは抗原特異的に細菌やウイルスなどにくっつき中和作用によって機能を停止させ病原体ともども体外に排出される。【腸管免疫は炎症を起こさないように働く】腸管のマクロファージは病原体を食べても炎症性サイトカインを出さない。腸管の樹状細胞も抗原提示しても活性化させたT細胞が炎症性サイトカインを作って妨げるような抑制性サイトカインを出している。これが腸管免疫の特徴である。【経口免役寛容】経口免役寛容とは口から食べてくるタンパク質などに対して免疫反応が抑えられている。【食物抗原に対してTreg細胞が誘導される】食物抗原に対する免疫応答を積極的に抑え込む働きがTreg細胞である。腸管の粘膜上皮から入り込む食物抗原を取り込んだ樹状細胞は腸間膜リンパ節移動してナイーブT細胞に抗原提示する。この時にTreg細胞が誘導される。食物抗原に対して免疫応答を抑制する。樹状細胞がTreg細胞が誘導される補助刺激分子を強く発現している。腸管の粘膜固有層にいるCD４陽性T細胞のうち３０％が制御性T細胞である。【腸内細菌と免疫】腸内細菌は１０００種類以上の細菌が負い１００兆個常在し細菌種や細菌数のバランス異常が健康に影響を与える。①小腸の粘膜固有層には１７型活性化ヘルパーT細胞が圧倒的に多い。１７型活性化ヘルパーT細胞への分化を促しているのが「セグメント細菌」という。②大腸ではクロストトリジアの腸内細菌が食物繊維を分解して産生する探査脂肪酸の作用によりナイーブT細胞がTreg細胞に分化することがわかっている。腸管には外からはいってくる病原体に対する免疫応答能を確保しながら腸内細菌に対する免疫応答を抑制するという高度な仕組みが備わっている。【腸内細菌は何故免疫に攻撃されないか？】腸内細菌が免疫に攻撃されない理由としていくつか理由があります。①制御性T細胞が誘導されることで腸内細菌による免疫が抑えられている。排除と増殖とのバランスで腸内細菌の数が保たれている。②腸管の粘膜上皮細胞におけるパターン認識受容体の位置だ。食細胞やBsaibouではTLR5は細胞の表面にあるが腸管では粘膜固有層側に発現している。腸管にへばりついているだけの細菌に対して免疫反応は起きにくい。



 

⑧免疫記憶

【未解明の迷宮】免疫記憶の説明では初回の侵入で７日あたりから抗体が増え始め１５日でピークとなる。２回目は７日目で初回のピークを大きく超え10日目で初回の１００倍近くなる。初回の侵入で記憶され２回でパワフルになる。ところがメカニズムは解明されていない。【記憶細胞はある】記憶B細胞、記憶キラーT細胞、記憶ヘルパーT細胞が存在することは確かである。（定義）「一度、抗原を経験してその後抗原が存在しない状況下でも生き延びている細胞が記憶細胞である（サイトカインによる）」【免疫記憶の仕組み】抗原刺激によりナイーブB細胞、ナイーブキラーT細胞、ナイーブヘルパーT細胞が抗原特異的に活性化され増殖する。この時期の細胞を各細胞のエフェクター細胞と呼ぶ。いわゆる『働く細胞』である。増殖した細胞は一部は免疫記憶細胞になる。記憶免疫は①すぐにエフェクター細胞に分化出来る段階であること。②抗原特異的な細胞がナイーブ細胞にけらべて高いこと。③エフェクター機能を発揮しやすい場所に位置していること。【記憶B細胞】抗原を認識したナイーブB細胞は抗原特異的な活性化ヘルパーT細胞のもとで活性化リンパ節
濾胞外周部で増殖しその中から記憶B細胞が作られるIgM型。続いて濾胞中心部で胚中心を形成して増殖し記憶B細胞が作られる。（IgG型）ここで記憶B細胞が選別されるのはリンパ節濾胞の胚中心では親和性の高さが上位３割が活性化B細胞が選ばれプラズマ細胞になり低いものが記憶B細胞になる。それはなぜか？病原体の変異にそなえているからと考えられる。インフルエンザなどがそうである。形を変えているから再侵入の時にピッタリと合う可能性が高い。尚IgE型の記憶B細胞は確認されてなくてIgG１型の記憶B細胞が抗原再侵入後に活性化してクラススイッチを起こしIgE型のプラズマ細胞になる。【抗体をすぐ作れる理由】記憶B細胞は何故４日で大量の抗体をだせるようになるのだろう？その理由は①記憶B細胞は初回侵入時に対応したナイーブB細胞より数が多いうえに分化が進んでいることのようだ。②記憶B細胞のそばに記憶ヘルパーT細胞がいるからと考えられている。活性化が速いというものである。記憶B細胞が抗原提示できるからである。【記憶T細胞はCD２８を介した補助刺激に依存しない】記憶T細胞の活性化においてこのCD28を介した補助刺激がなくてもよい。不十分な活性化状態である抗原提示細胞でも記憶T細胞の活性化が生じるのであれば記憶T細胞活性化の機会が大幅に増えすぐエフェクターT細胞に分化できる理由の一つである。
 

⑦免疫反応の制御

【誤作動と暴走を起こさない】体には自己反応性のT細胞や自己反応性のB細胞が出来ることがある。胸腺や骨髄で完全に取り除くのは難しい。しかし何とか制御しないと自己免疫疾患が起こる可能性だってあるかもしれない。【誤作動を起こしにくいシステム】免疫のシステムが自己反応性の免疫細胞が誤って活性しにくい仕組みになっている。樹状細胞は食べた相手が細菌やウイルスの時だけ活性化しナイーブＴ細胞に抗原提示し獲得免疫を始動させる。このような仕組みなのでたとえ自己反応性のナイーブT細胞がいても獲得免疫が始動しない。【アナジー】病原体の侵入がないとき樹状細胞は活性化しておらず表面のMHC分子には自己細胞由来のペプチドだけを提示している。このようなときに自己反応性のナイーブT細胞がくっつくとアナジーと呼ばれる状態になる。活性化していない樹状細胞はCD86/CD８０の補助刺激分子の発現低くサイトカインもほとんど放出していない。すなわちナイーブT細胞が結合してもアナジーになる。マクロファージも感染がない状態では自己細胞由来のペプチドを提示しているので自己反応性のナイーブT細胞が結合するとアナジーを誘導する。【Treg細胞】しかしアナジー誘導の仕組みがあっても自己反応性のナイーブをすべて不応答化できない。そこで競合的に働いていて反応を抑制するTreg細胞が用意されている。Treg細胞は胸腺での選択を通過する約10パーセントを占めるという。本来胸腺における負の選択で排除されそうなものからTreg細胞は生まれており生き残るナイーブT細胞の山とも一部かさなりがある。Treg細胞のTCRha自己反応性である。CD4分子があるためヘルパーT細胞の仲間である。【樹状細胞にくっつきやすく抑制性の刺激を与える】Treg細胞の表面にはCTLA4という分子が出て活性化した樹状細胞の表面に出ているCD80/８６と強く結合する。するとTreg細胞から樹状細胞に抑制性の刺激が入り樹状細胞の表面のCD80/８６の発現が減少する。以上の仕組みでTreg細胞は自己反応性のT細胞の活性化を抑えている。活性化できなかった自己反応性のナイーブT細胞はアナジーとなる。【免疫反応を抑制】①Treg細胞は自己反応性ナイーブT細胞の活性化を抑制する仕組みを持っている。②抑制性のサイトカインを産生してこれを放出することで免疫反応を抑制する働きがある。IL10とTGFβである。③IL2に対する受容体が非常に多い。IL2はナイーブT細胞が活性化して増殖する際に共通して必要とする受容なサイトカインでこれをTreg細胞は奪い取る形になり免疫反応は抑制される。胸腺で作られるTreg細胞は以上の３つの働きがる。もう一つは胸腺を出てリンパ節など循環するようになったナイーブＴ細胞がTreg細胞に転ずる仕組みもある。【B細胞の制御】自己反応性ナイーブB細胞を取り除く仕組みはあきらかになっていない。自己反応性のB細胞を活性化する活性化ヘルパーT細胞は原則として存在しないので自己反応性のＢ細胞が活性化することはないだろう。

 

⑥遺伝子遺伝子再構成と自己反応性細胞の除去

【ノーベル賞を出した研究】TCR、BCRに共通する２つの特徴。①受容体の形状が１０００億種類以上もあるのでどのような抗原に対してもそれに対してくっつく受容体は必ずある可能性あり。②自己細胞に由来するものにピタッとくっつく受容体はない。①に対しては人の遺伝子はせいぜい２万個しかないのに何故受容体の種類は１０００億以上あるのか？②に対して受容体の数が１０００億以上あるのに何故自己に反応するものがないのか？【遺伝子再編成】抗体の構造と遺伝子配列にて内側にH鎖が２本、外側にL鎖が２本があり２本鎖になっている。可変部に抗原が結合する。抗体の形状が１０００億以上あるということは可変部の形状が１０００億以上あるということである。H鎖の遺伝子の配列は可変部に注目するとVが２００種Dが１２ｊが４種類の遺伝子断片がありそれぞれ１個ずつ選ばれるとするとＨ鎖の可変部の遺伝子配列は２００×１２×４の９６００通りある。同様にＬ鎖の可変部はV２５０J４で１０００通り。可変部は９６００×１０００＝９６０万通り。さらに遺伝子断片のつなぎ目に塩基が挿入されたり欠失したりするので可能な可変部の種類は９６０万×数万倍になるという。さらにL鎖の多様性が増すために最終的には１０００億以上とされている。このように各領域から一つずつ遺伝子断片を選んで新しい遺伝子を作ることを遺伝子再編成という。これはTCRでも同様である。【胸腺でのT細胞の選択】遺伝子再編成によって多様な抗体やT細胞抗原認識受容体が作られることが分かった。ここで自己に反応してしまうもが１０００億以上あるので出てきてしまうがこの問題はどう解決するのであろう？胸腺に移動したT細胞の前駆細胞は増殖してさらにに数を増やす。その途中で遺伝子再編成して多様なT細胞抗原認識受容体を持つようになる。上皮細胞の表面にはMHCクラスⅠ分子＋自己ペプチドとMHCⅡ分子＋自己ペプチドが乗っかっている。【正の選択/負の選択/無視による死】T細胞は胸腺上細胞に提示されたMHC＋自己ペプチドとTCRがどのように結合するかで選択を受ける。強く結合するとアポトーシスかアナジー。結合できないと抗原ペプチドにも結合できないからアポトーシス。適度に結合が生き残る（ナイーブT細胞）。【あらゆるペプチドを選択できるか？】胸腺におけるT細胞の選択にはまだ未解明の分野が残されておりこれまで出てきたT細胞とは真逆の働きをする別の細胞（Treg細胞）が登場する。【CD4陽性かCD8陽性】胸腺で生き残ったT細胞がヘルパーT細胞（CD4陽性T細胞）キラーT細胞（CD8陽性T細胞）なのかはクラスⅠとⅡの違いを考える。クラスⅠに適度に結合した場合はCD８から刺激が入ってCD8陽性T細胞。クラスⅡにはCD4から刺激が入ってCD4陽性T細胞。【骨髄でのB細胞の選択】B細胞の場合は負の選択だけ起こる。Ｂ細胞は胸腺に移行せず骨髄で成熟する。抗体は抗原に直接結合するものなので周囲の細胞に出ている分子や体液中を流れる分子などあらゆるものを自己抗原と考えくっつくかどうか？テストして自己抗原に強く結合したらアポトーシスが起こる。逆に負の選択にかからなかったら生き残る。実際には自己反応性Ｔ細胞Ｂ細胞の一部は生き残って胸腺や骨髄からでていくことがわかっている。でもそうしたことも計算に入れた制御システムや特別なＴ細胞が用意されている

 

自然リンパ球

近年TH1とTH2TH17Tcとそっくりなサイトカインを出す自然免疫細胞が見つかっている。各自然リンパ球は組織に存在し侵入してきた病原体に即座に反応する。NK細胞は獲得免疫として活性化キラーT細胞と補完的に働く（INFγ）。１型自然リンパ球は獲得免疫としてTH1として働く。ウイルスや細胞内寄生細胞による細菌内感染に働く（INFγ）。２型自然リンパ球は獲得免疫TH2の分化を誘導する候補。粘膜表面に反応し寄生虫感染に反応する。（IL４，５，６、１３）３型自然リンパ球はTH17で細胞外細菌や真菌に働く。（IL17IL22）これらは非特異的に引き起こしているものもある。

⑤複数の免疫ストーリー

【活性化Ⅰ型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】獲得免疫の起点を活性化Ⅰ型T細胞とする免疫応答の基本的な流れは病原体を食べて活性化した樹状細胞はリンパ節に移動してナイーブT細胞に抗原提示する。ナイーブT細胞が活性化してTH１ヘルパーT細胞【TNF-γ、IL2）に同時に活性化キラーT細胞になる。働きは①末梢組織に向かって抗原特異的にマクロファージをさらに活性化（INF－γ）する。②ナイーブキラーT細胞の活性化を助け活性化きキラーT細胞は末梢組織に行って感染細胞にアポトーシスを起こす。ウイルス、細胞内寄生細菌）【活性化Ⅱ型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】病原体を食べて活性化した樹状細胞はナイーブT細胞に抗原提示する。ナイーブヘルパーT細胞が活性化して活性型Ⅱ型ヘルプT細胞となる。これらが末梢組織に行ってサイトカイン（IL4、５、１３）マスト細胞や好酸などを活性化する。（寄生虫）を排除するため。【活性化１７型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】①病原体が侵入した末梢組織に行ってサイトカインGCSFを放出しケモカインの発現を誘導し好中球などを誘導する。②活性化１７型ヘルパーT細胞が出すサイトカイン（IL１７IL２２）は腸管の上皮細胞に働いて細菌に対する防御物質である抗菌ペプチドを腸管内に向けて放出させる。（細胞外細菌と真菌）【活性化濾胞型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】濾胞型はリンパ節に残り抗体産生にかかわる活性化ヘルパーT細胞の主軸。樹状細胞⇒活性化濾胞型ヘルパーT細胞⇒活性化B細胞プラズマ細胞IgGIgMIgEIgA【３種類の活性化濾胞型ヘルパーT細胞】「濾胞１型」「濾胞２型」「濾胞３型」の３種類に分けられる。IL２１を産生することが濾胞型ヘルパーT細胞の特徴である。濾胞１型産生するサイトカインIL２１、ILγ⇒IgG濾胞２型はIL21、IL4⇒IgGとIgE濾胞３型⇒IL21、IL17⇒IgA。【１型、２型、１７型、濾胞型の分化の問題】ナイーブヘルパーT細胞から各種の活性化ヘルパーT細胞への分化問題複雑に絡み合っている。TH1はIL１２、TH2はIL4、TH17はIL6、TGFβ、濾胞型はIL6、ICOSL。このうちIL１２、IL6、TGFβは樹状細胞が出しておりIL4は好塩基球、好酸球などの自然免疫細胞が出している（寄生虫の侵入によって障害された組織からサイトカインが出てこれらの自然免疫細胞を刺激するからだと考えられている。

 

④キラーT細胞による感染細胞の破壊

【ウイルスと細胞内寄生細菌】細胞に感染したウイルスや細胞内に寄生するタイプの細菌に対して抗体はほとんど無力である。細胞内まで入り込めないからである。細菌は血液中とか細胞を支える組織の隙間とかだ。増殖して周囲を障害したり吐き出す毒素が体にダメージを与える。しかし細胞外にいる間は免疫の仕組みで排除される。クラミジアとかリケッチアとは細胞内に寄生する。ウイルスは細胞に①吸着②侵入③脱殻④合成（ｍRNA）翻訳（ウイルスRNA）⑤成熟⑥放出【もう一つのタイプのお皿】ウイルスや細胞内寄生細菌をどう排除するか？戦略としては感染した細胞を丸ごと破壊してしまうことだ。ここで登場するのはMHCクラスⅠ分子である。感染した細胞には病原体（ウイルスや細胞内寄生細菌）由来のペプチドと自己細胞由来のペプチドが同時に提示された状態である。これは体中の細胞が持つお皿に対してMHCⅡ分子は樹状細胞のように抗原提示細胞が持つお皿である。【クロスプレゼンテーション】抗原提示細胞は両方のお皿を持つことになる。ウイルスを食べた樹状細胞の表面にはMHCクラスⅠ分子＋病原体由来のペプチドMHCクラスⅠ分子＋自己細胞由来のペプチドMHCクラスⅡ分子＋病原体由来ペプチドとMHCクラスⅡ分子＋自己細胞由来のペプチドが提示された状態である。【ナイーブキラーT細胞の活性化】樹状細胞が提示するMHCⅠ分子＋抗原ペプチドにピタッとくっつくTCRを持つナイーブキラーTがやってきて樹状細胞に結合する。【活性化ヘルパーTがナイーブキラーT細胞の活性化を助ける】ナイーブキラーT細胞が正常に活性化するには活性化ヘルパーT細胞のサイトカイン（IL2,IFRγ）が必要である。【活性化キラーT細胞はどうやって感染細胞にたどり着くか？】感染を起こしている組織に向かう活性化キラーTは何を頼りに感染部位を見つけるmだろうか？パターン認識がウイルスや細胞内寄生細菌を認識すると細胞からサイトカインを放出される。サイトカインうち特にIFNによって全身の細胞はウイルスに対して臨海体制をとる。特にケモカインに誘導されて活性化キラーTは感染部位にたどり着く。IFNに持たされる臨戦態勢とは細胞内でのウイルス複製を妨げる分子の発現と細胞表面でのMHC分子の発現促進である。【活性化キラーTは感染細胞を破壊する】活性化キラーT細胞は二つの方法を使って感染細胞を破壊する。１）特殊な蛋白質を放出し感染細胞に孔をあける。その穴から酵素を投入しアポトーシスを誘導する。２）感染細胞が出しているアポトーシスのスイッチを直接押してアポトーシスを誘導する方法。【ナチュラルキラー細胞】キラーT細胞の働きを補完する自然免疫細胞。MHCクラスⅠが細胞の表面に出ないときはNK細胞の出番。ただし条件が２つそろわないと発揮できない。感染細胞にNKD2Dリガンドがストレスのために出ていること。MHCクラスⅠ分子が細胞の表面に出てこないことが条件。