広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

④細胞内膜系

小胞体はエンドプラズミック・レテキュラム」という細胞小器官である。小胞体は細胞膜やミトコンドリアの内外膜、エンドソームなどと同様に脂質二重層からできている。ミトコンドリアやエンドソームの膜が丸く袋のような形状を作っているのに対して小胞体は扁平な袋のような構造をしている。それがさらにいくつも重なって細胞内に存在している。細胞核を覆うように存在し表面にリボソームを付着させているものが「粗面小胞体」でついていないものが「滑面小胞体」である。【細胞外に分泌されるタンパク質】細胞の外に分泌されるタンパク質として一番有名なのは免疫細胞であるリンパ球の一つ「B細胞」が作り出す防御タンパク「抗体（免疫グロブリン）」である。抗体は免疫応答に始まりヘルパーTからインターロイキンによる刺激を受け抗原提示細胞による抗原の提示を受けたB細胞が分化して抗体産生細胞となり放出される。又「コラーゲン」も繊維芽細胞内のリボソームで作られ細胞の外に分泌されるタンパク質である。抗体やコラーゲンのように細胞外に分泌されて働くタンパク質を合成するとき細胞内のリボソームはある小胞体の表面へと移動しそこに結合する必要性がある。【小胞体は何をやっているか？】リボソームは症補体の表面に結合しなければならないか？その理由は合成したタンパク質を小胞体の内部へと放出しそこで細胞の外へと分泌するための‘下ごしらえ，するためである。それはリボソームが合成した細胞外分泌タンパク質を適切に折りたたんだり修飾することです。（タンパク質の分子に踏査がくっついたり、硫黄（S）を分子内に持つアミノ酸のシステイン同士でジスルフィド結合（S-S結合）を形成するなどの化学的な修飾のことです）。抗体産生細胞の粗面小胞体は大量の抗体をリボソームで合成し小胞体を経由して細胞外へと分泌しているため粗面小胞体が発達している。小胞体ではまずこの合成されたてのポリペプチド鎖が長い鎖の状態からタンパク質としてきちんと役割を発揮できる形へと整えられる。その様子がポリペプチド鎖を折りたたんで見えることから「フォールディング（折りたたむこと）」と呼ぶ。小胞体でのタンパク質には「タグ」がつけられている。糖鎖である。これがアミノ酸（アスパラギン酸）に付加される。これはうまくフォールディングがなされているかの目印である。このタグはタンパク質のフォールディングがうまくなされているかの目印で小胞体はいわば「タンパク質の品質管理役」を担っている。うまく折りたためてないと「異常タンパク質応答」と呼ばれる反応を示す。【ゴルジ体とは何か？】小胞体の内部で細胞外分泌のため'下ごしらえ，がなされた後、脂質二重層からなる小胞体の一部がちぎれ、それ自身がタンパク質を乗せた「輸送小胞」となってタンパク質を次の細胞小管である「ゴルジ体」に運ぶ。役割は「配送センター」のyプなものである。ゴルジ体には小胞体方面から輸送小胞を受け入れる「受け入れ面（シス）」と細胞膜方面に分泌小胞を放出する「放出面（トランス）」がある。シス面からやってきたタンパク質は小胞体でなされたものよりさらに細かいタグ付け（糖鎖修飾）が行われ不良品かどうかその後のタンパク質の行く先を込めるのである。そして細かいタグ付けされたタンパク質はトランス面からちぎれて出てきた「分泌小胞」の中に封じられて細胞膜まで運ばれ分泌小胞が細胞膜まで運ばれ細胞膜に融合することによって外科医へ解き放たれるのである。下界に出るときはエンドサイトーシスとは逆の「エキソサイトーシス」という。最終的にゴルジ体で行き先が振り分けられるようなタンパク質を作る際にリボソームは小胞体に取り付くのだ。合成された当初「小胞体シグナル」と呼ばれるアミノ酸配列がN末端側に結合していてそのシグナルを「SRP」と呼ばれるタンパクが認識して小胞体の表面にリボソームごと誘導するのである。それで無数のリボソームが結合することとなり表面がザラザラした小胞体の表面いわゆる「粗面小胞体」と呼ばれる様になった。リボソームがつかない小胞体は「滑面小胞体」と呼ばれる。こちらは脂肪合成を重要な役割とする。滑面小胞体の中にコレステロールやステロイドホルモンを合成する酵素が埋められている。例えば肝細胞の滑面小胞体に血液中での脂質の運搬役を担う「リポ蛋白」の脂質を合成する酵素が多くみられる。又油外な不溶性物質などを水に溶かしたりして排出するための酵素や解毒に働く酵素も滑面小胞体に存在することが知られている。【細胞内膜系というもの】細胞核を覆う核膜、タンパク質の合成に関する小胞体、タンパク質分泌にかかわるゴルジ体、リソソーム（消化酵素を含む小胞）ペルオキシソーム（酸化酵素を含む小胞）など脂質二重層でできたたくさんの膜がある。【新型コロナウイルスの場合・・・細胞侵入術】新型コロナウイルスも小胞体を利用して増殖することがわかっている。従来のコロナウイルスは呼吸などを通して体内（気道）に入り粘膜の層を通り抜けることに成功するとSタンパク質を細胞表面のACE2という受容体に結合させエンドソームの中に包まれて細胞内部に侵入したのち細胞内にRNAゲノムを放出する。一方新型コロナウイルスはエンドソームに包まれることなく細胞に入り込む仕組みも報告されている。その場合はSがタンパクがACE2に結合するとその付近にある細胞のプロテアーゼ（タンパク質分解酵素）がSタンパクの一部を切断しそれがひきがねとなって新型コロナウイルスのエンベロープと細胞膜が融合してそのままRNAゲノムが細胞質へと侵入する。【新型コロナウイルスは小胞体をどう利用するか？】新型コロナウイルスは細胞内に放出されたRNAゲノムから転写された遺伝子の一部からリボソームで翻訳されタンパク質が出来るとその蛋白質が小胞体の膜を変形させ新型コロナウイルスのRNAゲノムが複製するための「囲い」を作らせる。その囲いの中で新型コロナウイルスのRNAゲノムはさかんに複製される。複製されたRNAゲノムは何らかのメカニズムによって「囲い」の中から飛び出して細胞質に侵入し同じく細胞質のリボソームで合成されたヌクレオカプシドタンパク質に囲まれ安定する。
 

③ミトコンドリア

【ミトコンドリアの働き？】ミトコンドリアは外膜と内膜という二重の膜からなり１個の細胞に数百個から数千個も含まれる細胞小器官です。それほどたくさんのミトコンドリアが何故細胞内に存在するのか？それは細胞内で「好気呼吸」を司る細胞小管である。グルコースが細胞質で解糖系によって分解できるピルビン酸、体外から呼吸によって取り入れた酸素を利用してエネルギー物質であるATPを作り出している。副産物として二酸化炭素を作る。作られた二酸化炭素は呼吸によって体外に排出する。細胞はミトコンドリアが生産するATPを使うことによって、日々の活動を行うことが出来る。【ミトコンドリアとATP】ATPはRNAの材料となる重要な物質でリボースという糖とアデニンという塩基と三つが直接につながったリン酸が結合した形をしている。この直列につながった三つのリン酸のうちリボースから最も遠いリン酸（γ位リン酸）とその手前のリン酸（β位のリン酸）との間の結合が「高エネルギーリン酸結合」と呼ばれておりこの結合を加水分解することにより一モルATPあたり７キロカロリーもののエネルギーが生じる。そのエネルギーの使い道の一例はとれたリン酸を不活性型タンパクに結合させ活性型に変えることである。その重要な物質、ATPを作る細胞小器官がミトコンドリアである。グルコースの分解でできたピルビン酸が細胞質からミトコンドリアに入り込むとそこでアセチルCoがミトコンドリアのマトリックスと呼ばれる実質部分で「クエン酸回路」と呼ばれる反応経路に入ると「NADH」という物質が作られる。（還元型補酵素）これは「NAD＋」（酸化型補酵素）（電子とプロトンが一次的に預けられたもの）。NAD＋に一時的に預けられた電子はミトコンドリア内膜の電子伝達系に入り「呼吸鎖を構成する酵素群」にすりぬけていく。その伝達系の水素イオン（プロトン）を膜の内外へととりぬけさす「プロトンポンプ」というたんぱく質複合体が電子がその中を通り抜けることにより活性化することにより内膜にたまっていたプロトンが内膜と外膜の間の空間に放り込まれていく。その過程で生まれたプロトンの濃度勾配によりATPが合成される。伝達された電子はプロトンとともに酸素と結合し水となる。最近ではインフルエンザウイルスに感染するとインフルエンザウイルスのタンパク質が宿主細胞のミトコンドリアに入り込みその機能を低下させることが知られている。ミトコンドリアにはATP産生という主要な役割以外にウイルスが細胞内に侵入してきたことを感知して、自然免疫に必要なインターフェロンなどの免疫物質を細胞に生産させる役割があることがわかっている。
 

②リボソーム

細胞が細胞であるからには必ずできなければならないことが３つある。１つは必要な物質をやり取りできること。２つは自己複製が出来ること。３つは代謝を行ってATPを得ることである。そのうち１つはタンパク質合成装置である「リボソーム」の存在である。【絶対に失ってはいけないもの】細胞にも失ってはならないものがリボソームである。タンパク質は細胞が活動するには不可欠な物質である。細胞がエネルギーを作り出しエネルギーを使って活動するための「酵素」の本体もほとんどがタンパク質である。一個の細胞の中に何十万個と言われるほど存在している。遺伝子の本体はDNA（赤血球は核無し）である。それによって塩基配列として存在する遺伝子をタンパク質の設計図としてタンパクを作り細胞として生を全うしている。リボソームの存在が細胞たるゆえんである。【タンパク質を自分で作るということ】細胞は代謝と自己複製を自ら行う能力を持っている。自己複製とは増殖して（細胞の場合は分裂をとる）みずからの遺伝子を受け継ぐコピーすなわち子孫を作ることで自分で行えることが重要である。こうした一連の化学反応は反応速度を格段にアップさせることが出来る触媒である酵素で行われるのである。これらもタンパク質でできている。タンパク質があって代謝、自己増殖を自分の手で行うことが出来るということだ。タンパク質は１０万種類そのうち酵素として働くのが半分（酵素タンパク質）構造タンパク（細胞の構造を担う）、収縮タンパク（筋肉）、防御システムタンパク（抗体など免疫の仕組みだ働く）。これらはリボソームが作ってくれる。【リボソームの形】リボソームは「RNA」とタンパク質からなる複合体である。リボソームの材料となっているのが「リボソームタンパク質」である。一方のRNAは核酸であり用いられる塩基が違う。（チミンーウラシル）構成される糖がDNAではデオキシリボースに対しRNAはリボースである。DNAでは日本のDNAが相補的に抱き合って二本鎖になっていてRNAでは一本鎖の中で相補的な配列が部分的に二本鎖を形成し立体構造を作り出している。RNAはリボソームにまでその情報を運ぶｍRNAやアミノ酸を運ぶｔRNAやｍＲＮＡを調節するmiRNAが重要な役割を果たしている。細胞内で最大量を誇るのがリボソームの材料となるｒＲＮＡ（リボソームＲＮＡ）である。原核動物では４種類が一本ずつ集まることでリボソームを作り上げている。個々のリボソームは大サブユニットと小サブユニットの二つの粒子に分けることが出来る。タンパク質の合成をしていないときは二つの粒子はバラバラで合成されるときに合体して完全なリボソームとなる。【ｒＲＮＡがタンパク質を合成する】リボソームの中でタンパク質を合成する機能を持っているのはリボソームタンパク質ではなくｒＲＮＡの方である。タンパク質を合成する機能というのはアミノ酸をつなげていく「ペプチド転移反応」の触媒の働きを行うということである。リボソームではＤＮＡである遺伝子から転写されたｍＲＮＡの塩基配列を読み取りその塩基配列が指定するアミノ酸をｔＲＮＡが一個づつ持ってきてはそれを一個ずつつなげていく作業（翻訳）が行われる。その作業を行う酵素が大サブユニットを構成するｒＲＮＡである。リボソームにおけるペプチド転移反応の触媒はリボソームタンパク質ではなくｒＲＮＡが担っている。（リボザイム）【リボソームタンパクによる翻訳作業】タンパク質合成の概略は細胞核の中で遺伝子から転写されその塩基配列を写し取ったｍＲＮＡが細胞核が表面無数に開いた核膜孔を通て細胞質にやってきてリボソームの小サブユニットがｍRNAに取り付く。小サブユニットでは最初のアミノ酸である「メチオニン」がくっついたｔRNAが結合していて「メチオニン」に対してかつタンパク質の合成がスタートする最初のコドンである開始コドンをサーチする。「コドン」とはｍRNA上の３つの塩基からなる｛アミノ酸の暗号｝のことを指す。開始コドンが始まると大サブユニットが結合しリボソームが完成すると同時にタンパク質の合成が始まる。リボソームがｍRNAの上をコドン３塩基分ずつ動いている間アミノ酸一個ずつくっつけたｔRNAが次々にリボソームの所定の位置に入り込んでいく。こうして入り込んだアミノ酸をぢユニットを構成するｒRNAがリザイムとしてつなげていく。塩基でできた言語をアミノ酸でできた言語に変換するいわゆる翻訳である。翻訳作業にはいろんなタンパク質がサポート役として働く。これが「アミノアシルｔRNA合成酵素」である。例えばこの酵素によってメチオニンをｔRNAに結合させるのはメチオニルｔRNA合成酵素である。
 

①細胞膜

【ウイルスと細菌の違い】最も単純な細胞であるマイコプラズマがDNAとリボソームを細胞膜で包まれるという形をしているのに対し基本的にウイルスは遺伝子がタンパク質の殻（カプシド）で覆われている。中にはカプシドの周りを細胞膜と同じ成分でできたエンベロープの膜で覆われたウイルスをエンベロープウイルスという。インフルエンザが有名である。エンベロープに細胞に感染するためのタンパク質をたくさん埋め込んでいる。それを使って喉や気管の上皮細胞に入り込む。新型コロナウイルスも同じである。一方持たないのはノロウイルスやアデノウイルスである。【膜の正体】膜は脂質二重層でリン脂質である。脂肪酸という水になじみにくい性質（疎水性）を持った脂質分子が2個とリン酸という水になじみやすい性質（親水性）を持った分子が１個それぞれ結合してできた物質それが「リン脂質」である。膜で包まれるのが何故重要なのか？膜で包まれることで化学分子寄り集まり分子同士の衝突（化学反応）の頻度が高まるからです。そのおかげでATPを得たり体を作ったり活動したりできる。【ウイルスは何故細胞に感染するのか？】ウイルスが細胞でない理由の一つが膜で覆われていないという理由。何故ウイルスは細胞に感染するのか？自分一人だけの力だけでは「タンパク質」を作ることが出来ない。何故ならタンパク質の合成装置であるリボソームを持っていないからである。【人見知りしない膜たち】インフルエンザや新型コロナウイルスに何故感染してしまうのでしょうか？それは細胞膜の性質が大きな理由である。脂質二重層はリン脂質の疎水部分を自ら遠ざけるべき水溶液中で形成される薄い膜である。それがあるがゆえにシャボン玉と同じ様に融合する性質があるのでほんの一瞬だけ切断面が生じ疎水気が露出しないようにくっきあう。これによって細胞がウイルスに容易に感染される余地が生まれるのである。【エンドサイトーシス】インフルエンザウイルスと新型コロナウイルスはエンベロープウイルスなので感染先の細胞膜（正確には小胞の膜）は融合します。特にインフルエンザはヘマグルチニンをエンベロープに埋め込んでいる。これらは感染先の糖鎖を認識して吸着します。一方新型コロナウイルスはSタンパクでありACE２に結合して細胞内に侵入してくる（シアル酸）。細胞は異物処理システムで変なものを自らの内部に誘い込むのである。「エンドサイトーシス」という。もともと細胞膜であった細胞内の小胞「エンドソーム」に閉じ込める。エンドサイトーシスの多くは細胞膜の内側から「クラスリン」というタンパクが集まって「クラスリン被覆ピット」を作って引きずり込むようにして行われる。その結果クラスリンという球状のかごで覆われる「被覆小胞」で形成されその後クラスリンが外れてエンドソームが完成するのである。【侵入に成功】こうしてウイルスをエンドソーム内に取り込んだ細胞はこれを消化しようとして中身が酸性になった「消化エンドソーム」という別の袋をエンドソームに融合させる。それによりエンベロープと細胞膜をつなぎとめていたヘマグルチニンの立体構造が変化しそれがきっかけとなってウィルスのエンベロープとエンドソームの膜の一部が「融合」する。その結果「脱殻」が起きる。RNAがｍＲＮＡとウイルスＲＮＡが細胞質に放出される。新型コロナウイルスもウイルスがSタンパクを介して細胞内に侵入してエンドソームでウイルスが押し込まれた状態になる。Sタンパクが活性化しエンドソームの膜とエンベロープが融合する。中にはエンドソームを介さずエンベロープと細胞膜がいきなり融合する場合もあるようです。【細胞膜を連れて出ていくウイルス】ウイルスに感染した細胞の内部ではウイルスのタンパク質が合成される様になる。インフルエンザウイルスの場合細胞質では複製されたウイルスの遺伝子とそれと結合したタンパク質の複合体が作られM1で囲まれこれにヘマグルチニンなどが差し込まれた細胞膜を内から押し上げられ細胞から飛び出すのである。しかしヘマグルチニンは細胞から飛び出す際に周囲の細胞膜の糖質とべたべたくっつくので「ノイラミニダーゼ」というタンパク質が糖の先端にあるシアル酸という糖を切断する。こうして放出するのである。【ダイナミックな細胞膜】細胞膜の流動モザイクモデル・・・膜タンパク質は浸水性領域を膜の内外に向け、疎水性領域を脂質二重層に埋め込むようにして細胞膜の中に存在し目まぐるしくうごきまわっている。これによりインフルエンザウイルスや新型ウイルスのエンベロープが近づいてくる。さらに細胞膜は細胞の内速と外側との間で必要な物質を巧妙にやり取りしている。ある物質は通すがある物質は通さない「半透膜」の性質がある。水溶性の物質は通さないが特定のイオン（NAイオン、Kイオン）を通過させる「イオンチャネル」水分子を通過させる「アクアポリン」など通過させる。ニューロンはNAイオンとKイオンの細胞の濃度差を利用して電気信号を作り出しているからきわめて細胞膜は重要である。細胞膜の外側は糖鎖が飛び出したじょうたいになっている。これは他の細胞とのコミュニケーションや他の細胞の「細胞外基質」への結合など細胞自らの「立ち位置」を決めるのに重要な役割を果たしている。コラーゲンとかリン酸カルシウムなどが細胞外基質である。

外来小手術例と口腔疾患（ここ近年当クリニックの症例数）

歯根嚢胞摘出（歯根端切除）多数例　　　　　　外傷（歯肉裂傷）　25例　　　　　　　　　　歯槽骨骨折１例                              外傷性顎関節炎５例　歯牙再植３例
エプリース　　１例　　　　　　　　　　　　白板症　　　5例　　　　　　　　　　　　　　　ブラキシズム多数例　　　　　　　　　下顎隆起切除術２例
Quinke浮腫１例　　　　　　　　　　　　　　エリテマトーデス２例　　　　　　　　　　　　　inplant 352                                   血管腫1例
舌痛症　１５例　　　　　　　　　　　　　　　顎関節症　多数例(月に３症例～５症例）　　　　咬合性外傷多数例                       
顔面神経麻痺　　２例　　　　　　　　　　　頸肩腕症候群４例　　　　　　　　　　　　　　　開口障害　10例
粘液嚢胞摘出　　　７６例　　　　　　　　　　三叉神経痛　１例　　舌咽神経痛１例　　　　　　　　　　　　再発性アフタ性口内炎　多数例
歯牙再植（外傷）　　　　　　　　　　　歯原性角化嚢胞（開窓療法）１例　　　　　　　　　　睡眠時無呼吸症候群　３例
Fope　　　多数例　　　　　　　　　　　　　　口内炎（難治性）多数例　　　　　　　　　　　習慣性顎関節脱臼　１例
口腔カンジタ症　7　例　　　　　　　　　　舌繊維腫　１例　　　　　　　　　　　　　　　　歯性上顎洞炎　　　　５例
口腔内切開　　多数例　　　　　　　　　　　　口唇ヘルペス　多数例　　　　　　　　　　　　正中埋伏過剰歯　　　３例
唾石摘出術　4　例　（腺体内唾石１例）　　　膠原病５例　　　　　　　　　　　　　　　　　　舌小帯頬小帯癒着症　多数例
ANUG　　　１例　尋常性天疱瘡　　　川崎病１例　甲状腺機能亢進３例　橋本病５例　　関節リウマチ多数例
悪性腫瘍生検　５例
扁平苔癬　　　3例　埋伏智歯抜歯　多数例        　クローン病2例巨細胞性動脈炎１例成人スチル病 １例線維筋痛症１例 上顎埋伏過剰歯２例      舌癒着剥離手術。  鼻口蓋管嚢胞、切歯間嚢胞  令和６年１２月現在

5-①着目される痛みの治療薬・治療法

慢性痛の患者の治療はアスピリンに代表される消炎鎮痛剤には胃潰瘍や腎障害や出血傾向があるので選択的なP・G合成酵素阻害剤、方頭痛にはトリプタン製剤、下行性疼痛抑制系を賦活するセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬がある。免疫反応は細菌、ウイルスやがん細胞など非自己と判断した物質や微生物に対して抗体を作りがん細胞をやっつける免疫細胞を活性化して排除する、生体の防御システムです。非自己と認識するタンパクや細菌などの高分子、巨大分子に対して様々な部分を抗原として抗体が出来るのでその中で単一の抗原だけを認識する抗体、モノクローナル抗体が治療に使われている。関節リュウマチにはTNFα抗体、癌性疼痛はモルヒネに加えて抗神経成長因子抗体が試されています。【胃潰瘍を生じない安全なアスピリン】PGは炎症反応だけでなく健康な時も胃粘膜の保護、血小板凝集、血管拡張、利尿、子宮収縮などの様々な役割があります。PG合成の酵素PG合成酵素（COX）がCOX1とCOX２の
酵素がありCOX２は炎症反応にかかわってきます。それにより胃潰瘍などの副作用の少ないCOX２に選択的な阻害薬の開発が進められてきた。【副作用で鎮痛薬にならなかったカプサイシン受容体拮抗薬】カプサイシンを生まれたての動物に注射すると脱感作して無痛状態になりました。高濃度のカプサイシンは脱感作で鎮痛作用を発揮するので帯状疱疹後神経痛にカプサイシンクリームが用いられていた。ところがカプサイシンの刺激の方が強いのであまり使われなくなりました。それに代わってカプサイシン受容体拮抗薬が開発されました。しかしこれもカプサイシンの作用と反対に熱の損出を減らして体温の上昇を引き起こした。実際親知らずの抜歯時にカプサイシン受容体拮抗薬を使用した場合４０℃を超える状態が続いたので薬は使えなくなりました。この拮抗薬は体温調節に重要な役割を果たしている。【生物製剤の登場で変わった関節リュウマチの治療】関節リウマチは関節滑膜の炎症が主な主症状の慢性疾患で免疫システムが自分の関節を攻撃する自己免疫疾患です。関節リュウマチで関節に侵入してきた免疫細胞からTNF-αをはじめとする炎症性サイトカインが出ます。関節炎が進行しますと関節軟骨や骨が破壊されて関節機能が低下し激しい痛みと発熱といった症状が出ます。今までは選択的COX-2が使われていたがTNFα抗体レミケードによる治療法に変わりました。診療ガイドラインは抗リュウマチ薬で生物製剤を用いるようになった。補助的にステロイド、選択的COX-2阻害薬が消炎鎮痛剤として用いられています。【１５０年治らなかったカウザルギー（神経損傷）神経再生治療。】末梢神経が障害されて慢性痛になる原因は様々で感染、化学物質、アルコールや糖尿病などの代謝異常により末梢神経に病的変化をもたらす。しかし座骨神経など脊髄から皮膚や筋肉を支配している末梢神経は中枢神経系より強い神経再生能力を持っている。末梢神経は再生能力が強いので損傷された神経線維は目的を失うと糸玉のように神経の魂が出来、体を動かしたり熱の刺激を受けたりすると痛みを引き起こす発生源になる。髄鞘の通り道や手足の末梢組織から分泌される神経成長因子が再生神経の伸張を促し伸びる方向を決定する。【末梢神経線維の増加で生じるがん性疼痛】膵臓癌、骨肉腫などでは癌が出来たところに痛みは生じますが乳がん、肺がん、前立腺がん、腎がんなどは脊椎、肋骨、骨盤などの骨に転移をして強い痛みを生じます。第一段階はアスピリン、アセトアミノフェンなどの非オピオイド鎮痛剤。第２段階は効果の弱いオピオイド第３段階はモルヒネを用います。がんが進行するに従ってがん性疼痛における神経成長因子の明らかになってます。骨に転移したがん細胞から遊離された「神経成長因子」が無髄の感覚神経を増殖させがん組織の神経線維の密度は１０～７０倍に増大する。その結果少しの胎動により自発的に活性化され「突発痛」の原因になる。【光刺激による片頭痛発作の前兆】ずきずきと心臓の拍動に合わせるように激しく痛む片頭痛は顔面を支配する三叉神経とそれが取り囲む脳の血管系の活性化による発作性の頭痛です。大脳を包む膜にある動脈や頭の表面にある動脈で生じる痛みは三叉神経を介して大脳皮質の体性感覚に伝えられます。さらに視神経と三叉神経の神経線維は視床で合流し視床から体性感覚野や視覚野に情報が流れると片頭痛の悪化や光刺激の前兆が起きることになります。片頭痛は血管を収縮される５HT１の減少と血管を拡張させるNO1が産生され血管が拡張することにより血管を取り巻く三叉神経の興奮性が増して発作が起切ると考えられている。治療は５HT1受容体に選択的に作用させるとともに三叉神経からの神経ペプチド（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）CGRPの放出を抑制させるトリプタン系が使われる。

 

4-②脊髄での中枢性感作

末梢神経の神経線維は脊髄後角ニューロンの細胞体や樹状突起とシナプスを形成して侵害情報が伝えられます。軸索を伝わって神経線維のシナプス終末到達した活動電位が引き金となって、シナプス終末から神経伝達物質のグルタミン酸が放出されます。脊髄後角のニューロン上のグルタミン酸受容体と結合して、受容体チャネルが開き細胞外からNAチャネル、CAチャネルが脊髄ニューロン内に入ってきて内向きの電流が流れシナプス後電位が発生します。シナプス後部の局所的な膜電位の変化により脊髄後角ニューロンの軸索上のNAチャンネルが活動電位が八すぇいしますと脊髄から脳に神経伝達が行われます。侵害受容器やNAチャネルの性質の変化によって痛みが増強するのが（末梢性感作）に対して脊髄後角のニューロン上のグルタミン酸によるシナプス後電位の変化や脊髄回路網の変化により痛みが増強するのが（中枢性感作）と言います。【急性痛と慢性痛にかかわるグルタミン酸の２種類の受容体】神経伝達物質としてグルタミン酸を利用している中枢神経系の興奮シナプスはシナプス終末から遊離されるグルタミン酸をシナプスに集めて効率よく受け取ってます。その形態から「シナプス後肥厚」と呼ばれています。グルタミン酸受容体チャネルにはAMPA受容体（NAイオン）とNMDA受容体（NAイオンとCAイオン）の２種類あります。【中枢性感作はNMDA受容体のリン酸化】神経障害性疼痛ではカプサイシン受容体やNAイオンチャネル受容体のリン酸化で末梢性感作が生じているようにNMDA受容体のリン酸化により中枢性感作が起きている。【NMDA受容体のリン酸化により活性化されるNO合成酵素】一酸化窒素は大気汚染、光化学汚染などの原因物質であるが血管を弛緩させて、血圧を下げる物質であること一方NOが産生し続けると低血圧になりショック症状を起こすことがわかりました。強心薬の治療薬として用いられるニトログリセリンの作用は血管を拡張させることで理解できるようになりました。その他にグルタミンを放出させることや白血球に取り込んだ細菌を殺すことなど血管の緊張や神経伝達、生体防御において生理作用を持っています。急性痛は一過性にグルタミン酸がシナプス終末から遊離されて神経伝達が一方向に行われます。慢性痛では侵害刺激が持続的に入力することによりシナプス後部ではNMDA受容体が活性化されCAイオンが流入しCA依存性リン酸化酵素や神経型一酸化窒素合成酵素（ｎNOS）が活性化されNOが細胞外に出る。後根神経節ニューロンではCOXが合成されPGが合成されシナプス外に遊離されることで脊髄後角での神経伝達は一方的でなくなる。NMDA受容体もリン酸化され中枢性感作が起こり痛みが持続するようになります。【触刺激が痛みとなる仕組み】健康な時は感覚神経の活動電位とシナプスでの瞬間的なグルタミンの放出し静止膜電位近くでAMPA受容体が活性化され一方向に情報が伝達され神経伝達が終了。弱い触刺激に対する触受容器の様々な情報が単位ごとに脊髄後角に集められ触覚として知覚される。炎症や神経損傷ではAMPA受容体だけでなくNMDA受容体も活性化され痛みが持続するようになる。中枢性感作が起きるとNO、PG、ATPが神経伝達するようになり脊髄が炎症となる。その結果触刺激が痛みに変わる新たな神経回路が出来痛みの原因が取り除かれるまで誤って「アロディニア」が持続するようになる。【痛みはチャンネル病】①熱の侵害刺激、受容器電位、カプサイシン受容体⇒陽イオンチャンネル、CAイオンNAイオン⇒リン酸化（末梢性感作）②膜電位、活動電位NAチャンネル⇒NA選択的イオンチャネル、AMPA受容体⇒リン酸化（末梢性感作）③グルタミン酸、シナプス後電位、NMDA受容体⇒陽イオンチャネルＣＡ２＋、NA＋、リン酸化（中枢性感作）


 

4-①何故痛覚過敏反応は生じるのであろう？末梢性感作

冷たいものを飲んで歯が凍みたり、捻挫して足が腫れて歩くのも触るのも痛いという経験をお持ちでしょう。皮下の侵害受容器で電気エネルギーに変換された侵害情報が感覚神経を通って脊髄への入力が増えることにより痛みが増強します。歯や皮下で起こっている変化を「末梢性感作」と呼ぶ。熱、機械的、化学的な侵害刺激が受容器で電気エネルギーに変換され、受容器電位が発生します。皮下の感覚線維の先端にあるNAチャンネルは受容器電位より活動電位を発生してその侵害情報が脊髄に伝えられます。受容器電位の発生がなくなると痛みはなくなりますが侵害受容器が刺激に敏感になり受容器電位が持続して発生すると痛みが持続します。軸索で活動電位を発生させるNAチャンネルと現在わかっている熱侵害受容器TRPV１がどのように痛みを増強させているのかお話します。【遺伝性有痛症患者とNAチャネル】先天性無痛症の患者はNAチャンネルファミリーの一つNAⅴ１，７が後根神経節やその神経線維に発現していないことが原因でした。逆に遺伝性有痛症患者がいてこの遺伝的に痛みが生じる原因がNAv１，７の一つのアミノ酸が別のアミノ酸に変わっていることがわかりました。【NAチャンネルのタンパクの構造】NAチャンネルは薬２０００個のアミノ酸からなる分子量2７万の大きな細胞です。構造的によく似た4つの機能領域Ⅰ～Ⅳがあり４つのドメインが集まってその真ん中にNAイオンが通る穴があります。それぞれのドメインの４番目のセグメントにある正に帯電したアミノ酸残基は細胞膜の電位センサーの役割をしている。熱侵害受容器のカプサイシン受容体が熱刺激で活性化されて受容器電位が発生し、静止膜電位が性の方向に変化して膜電位がある閾値を超えるとNAチャネルの電位センサーが感知してNAイオンを通すゲートが開く様に制御されている。「指先の切開や歯の治療の場合」は処置する場所に局所麻酔を注入して神経線維状のNAチャンネルが活性化されないようにして一時的に痛みを感じないようにします。「無痛分娩」も硬膜外腔に局所麻酔薬を注入することにより無痛状態になる。【NAチャネルアミノ酸一つの変異で生じる遺伝性有痛症】遺伝性有痛症の患者は熱の刺激で両方の手足が焼けつくような痛みの発作で起こるが体性感覚の異常であると考えられました。たった一つのアミノ酸の変異がこの家系の熱刺激がひきがねとなって痛みが生じる病気の原因であることがわかりました。ロイシン⇒ヒスチジンに変わる。常染色体優性遺伝。NAチャネルイオンの通り道をふさぐのが局麻で漏れが起こると遺伝性有痛症の原因になる。【タンパクのリン酸化は生後に起こるアミノ酸の変異】NAチャネルの細胞の内側には1番目と２番目に水酸基を持つセリン残基が５つありタンパクリン酸化酵素を活性化させる薬剤よりNAチャネルは李い酸化されて電流が増加する。逆にセリン残基を持たないアミノ酸に置換した変異体は電流の増加がみられなくなりました。タンパクのリン酸化は生後に起こる可逆的なアミノ酸の変異ともいえる。【炎症に伴う痛覚過敏反応】熱の侵害受容器はカプサイシン受容体です。熱の刺激によって神経線維が活動電位を発生するのに十分なカプサイシン受容体TRPV1のイオンチャネルが開くと活動電位は軸索上を伝わって脊髄後角に温度情報を伝えます。その際に発熱や痛みに中心的な役割をするのがプロスタグランジン（PGE2）でありそれを抑制するのがアスピリンにて鎮痛作用を示します。【アスピリンの鎮痛作用PGR２合成の抑制】炎症部位で産生されたPGE２（局所ホルモン）はホルモン感受性リン酸化酵素を活性化してカプサイシン受容体やNAチャネルをリン酸化します。その結果末梢性感作が起こります。【カプサイシン受容体のリン酸化による活性化温度の低下】リン酸化される前は４２℃で急にチャネルが開いて電流が流れますがカプサイシン受容体のセリン残基がリン酸化されますと３０℃付近からチャネルが開く様になる。炎症部位で産生されたPGE2は受容体に結合してタンパク質リン酸化酵素の一つホルモン感受性酵素を活性化します。リン酸化酵素がカプサイシン受容体⇒リン酸化⇒活性化される温度を下げさらにNAチャネル⇒リン酸化⇒活動電位の発火数を増やすことによりPGE2は痛みをます感作物質として作用する。

3-③痛みは何故主観的なのか？

痛みには感覚面と情動・感情面の二面性があります。侵害刺激で侵害受容器が活性化され大脳の体性感覚野に侵害情報が痛みを知覚します。侵害情報は自律神経系にも伝えられて発汗、心拍数の増加や血圧の上昇など情動反応が無意識に起こります。意識は知覚、思考、行動など精神活動の多くの側面に必要ですが、神経系は様々な刺激からある一部の情報を抽出して他の多くを無視します。従って痛みを含め意識的な知覚は大脳皮質で認知される侵害情報とは違います。【安静時に活性化されるデフォルトモードネットワーク】大規模な脳の神経回路網を研究する中で安静時に脳の自発的な活動が動悸する空間的パターンが出来ました。安静時に前部前頭葉と大脳辺縁系の後部が連動して活性化され作業時には不活化されます。このデフォルトモードネットワークの機能は何でしょう？全部前頭葉と感覚情報を受け入れ大脳辺縁系、視床下部や中脳水道周囲灰白質に情報を流す部位であり（個人の人格にかかわる社会的行動）（気分の制御）（動機づけ）もう一つは大脳辺縁系の後部である。（記憶の固定）【痛みの強さの揺らぎとマインドワンダリング】人の脳はテレビの番組を見ているときのように無意識に注意を向けるときと向けない時をくりかえしている。これをマインドワンダリングという。痛みの注意とデフォルトモードネットワークは相互作用します。痛みに注意が向いているかいないかによって３のネットワークがあることがわかりました。①デフォルトモードネットワーク②痛みに意識が言っているときの作業モードネットワーク③下行性疼痛抑制系。痛みがない健な時は安静時にデフォルトモードネットワークが活性化する。痛みに注意がいっているときは作業モードネットワークが活性化。痛い状態ではあっても痛みから痛みから気が紛れているときは下行疼痛抑制系が強く働く。痛みが強くなったり感じなくなったりするのは下行性疼痛抑制系とデフォルトモードネットワークの連結の強さの変動による考え方が提唱されています。

３ー②痛みの中枢はどこにあるのだろうか？

【痛みの司令部が中脳水道周囲灰白質】パブロフの条件反射は犬に対してメトロノームの音を使って餌をもらうという報酬は中脳のドーパミン系のニューロンから大脳辺縁系ある部位に伸びる神経線維が関係し行動として尻尾を振るといった嬉しさの感情表現として現れます。思いがけない餌をもらったら大脳辺縁系でドーパミンの分泌が増えます。餌がもらえる合図としてメトロノームの音楽で条件を付けますとメトロノームがなった時と餌をもらった時の両方でドーパミンの分泌が増えます。メトロノームの音で餌がもらえる条件付けがされてしまうとメトロノームの時だけドーパミンの分泌が増え餌をもらった時にはドーパミンの分泌は増えませんでした。餌をもらうことが当たり前になってしまうのです。しかし条件がなされた後メトロノームの音が鳴っても餌がもらえなかった場合ドーパミンの分泌が増え餌だけの時はドーパミンの分泌が増えました。痛みを伴う電気ショックという侵害刺激を与えた場合は反応の中心が脳水道周囲灰白質（PAG）【意識レベルの調節を行う脳幹は神経伝達物質の配送センター】麻酔下の手術で侵害情報が大脳に伝わらなければ痛みが生じない。脊髄や大脳皮質ではニューロンが集まって神経回路網を作り上げているのに対し脳幹の神経回路網はニューロンからなる灰白済つを作らず網目状になり神経線維束の白質と混在します。脳幹の橋の下部の脊髄を切断しても猫は覚醒するが橋の上部の脳側で切断すると睡眠状態になったことから脳幹のこの部分が意識レベル関係している『脳幹網様体賦活系』と名付けられた。（京大ミス）網様体は感覚情報を受け取り、感覚、運動、自律神経へ強い影響をおよぼしている。報酬系のドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリン、ヒスタミンからなる。脳幹が意識レベル関係していることは抗ヒスタミン薬が眠気を引き起こすことからも理解できる。これらは下行性疼痛とかかわってきます。ドーパミン、ノルアドレナリンはチロシン、セロトニンはトリプトファン、ヒスタミンはヒスチジンから合成できます。グルタミン酸はアミノ酸そのものです。【下行性疼痛抑制系はモルヒネの作用点】中脳水道周囲灰白質を刺激すると脊髄からの侵害状の脳への出力が抑制されました。中脳水道周囲灰白質を刺激しながら開腹手術すると痛みを引き起こさないからこれを『刺激誘導性鎮静法』これらのことから脳幹から脊髄に神経線維を出して侵害情報の伝達を強力に抑制する経路は『下行性疼痛抑制系』となずけられてます。モルヒネはその代表格です。オピオイド受容体は視床、中脳水道周囲灰白質や脊髄に分布します。鎮静作用を持つペプチドは『内在性オピオイドペプチド』と呼ばれてますがその中でモルヒネが作用する受容体に強力に作用したのはβーエンドルフィンです。この前駆体タンパクは鎮静作用とステロイドホルモンの産生を促進するです。分娩時のようなストレスの時は前駆体プレプロオピオメラノルチンが脳下垂体から分泌されACTHとβーエンドルフィンが大量に血中に分泌されます。