広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

⑧ー３脳梗塞と免疫

脳梗塞は血管が詰まって酸素や栄養が行き届かず脳細胞が死ぬ病気で脳の単純な損傷、障害である。脳梗塞を悪化しているのがTH17が炎症を起こす場合である。脳梗塞で脳の組織が死ぬとミクログリアでは処理が追い付かず脳の外から大量のマクロファージが浸潤してきて死んだ細胞や炎症性物質に触れて活性化し炎症を起こす。さらに獲得系のT細胞もIL23IL1β呼び寄せられてTH17型の炎症を起こす。特にIL17が神経細胞死を誘導します。それで抗IL17抗体を投与すれば脳梗塞が改善することがわかった。その後は脳に入ってきたマクロファージは炎症性サイトカインを出すM1型⇒やがてM2に変化します。M2は脳内の死んだ細胞や炎症性の物質を除去し神経の再生を促す。次に脳の死んだ細胞から出る物質の受容体がMSRである。MSRの発現を上昇させる転写因子がMAF-BでありビタミンBの誘導体では白血病の治療に使われるAm８０がそのMAF-Ｂに作用することが知られている。これはＭ２ミクログリアも増やすからアルツハイマー病の治療にも使えることが報告されている。さらに梗塞慢性期の梗塞部位はTreg細胞が非常に多くみられました。そしてTreg細胞をなくすと神経症状が悪化しました。従ってTreg細胞が抗炎症細胞や成長因子など産出して脳梗塞における神経症状の改善に重要な役割を果たしています。又セロトニンにTreg細胞を増やす働きがあることがわかりました。

⑧脳と免疫の関係

【脳神経疾患と免疫】・・・脳神経と免疫は深いつながりがあることがわかってきました。例えばストレスを受けるとアドレナリンや副腎皮質ホルモンによって免疫細胞は抑制を受けます。逆に抗NMDA受容体抗体脳炎のように免疫が脳神経系の病気に大きく影響を与えることがわかってきました。うつ病、自閉症スペクトラム、統合失調症の精神疾患とアルツハイマー型認知症、ALSなどの神経変性疾患があります。どちらも免疫が関与していることがわかっています。神経変性疾患は様々な要因で神経細胞が死ぬために起こります。アルツハイマー型認知症は変性したアミロイドβというペプチドが神経細胞の外に蓄積し中にタウというタンパク質が蓄積し神経細胞が死にます。パーキンソン病ではαーシヌクレインというタンパク質の異常により中脳の黒質の部位の神経細胞が少しずつ死んで現象しその機能が失われてくると考えられている。うつ病や自閉症スペクトラム症や統合失調症などは「炎症仮説」が唱えられている。うつ病はC型肝炎治療でINFを投与された患者に多いしIL-6は統合失調症や自閉スペクトラム症を含む神経発達症群に関与する脳の領域に影響を与える可能性がある。【ミクログリア】・・・ミクログリアは細い突起を有しシナプスや軸索に接触させてその機能を監視・調節している。ダメージを受けた神経細胞やアミロイドβなどの細胞外の蛋白質を貪食して脳内を掃除する役割があります。インスリン様成長因子（IGF-1）を放出して神経修復にかかわることや逆に炎症性サイトカインを放出して痛みや神経障害にかかわることがわかってきた。シナプスの多くはある程度でたらめに形成されるがミクログリアが神経細胞の突起をうまく切断して正しい回路の形成に役立っている。これを「シナプス切り込み」と言います。TREM2というタンパク質はアルツハイマーの発症にかかわるアミロイドβの受容体として働くことがわかっています。TREM２は剪定がうまくいかず社会性が低下するとのことです。【アルツハイマーの治療薬】・・・アルツハイマー病がアミロイドβが溜まることが原因で起こるならばアミロイドβを取り除いてやればいいということになります。最初はワクチンとしてアミロイドβを投与して体内でアミロイドβに対する抗体を作らせ除去していたが髄膜に炎症が起こる副作用が出来たため体内に抗体を作らせるのではなくアミロイドβに対するモノクローナル抗体を体内に投与する方法が試された。一つがアデュカヌマブでもう一つがレカネマブ。前者がアミロイドβに対する抗体であるのに対して可溶性のアミロイド凝集体に対する抗体である。【ミクログリアをわからせて脳の機能を回復】・・・加齢とともに何故アミロイドβが沈着するのでしょう？高齢者に対してミクログリアの貪食能を高めてやればいいということ。アデュカヌマブやレカネマブはアミロイドβに対する抗体で抗体がアミロイドβにくっつくことでＦｃ受容体を介してミクログリアによって除去されやすくなります。しかし老化によってミクログリアの食作用が低下することがわかりました。（表面にＣＤ２２が増殖するため）.
従ってCD22を阻害するとアミロイドβのみならずミエリン断片（多発性硬化症）、αシヌクレイン線維（パーキンソン病、レビー小体型認知症）の除去も促進され症状が改善した。【認知症とT細胞の強い関係】・・・老化に伴ってミクログリアは神経変性物質を除去する能力が低下することがわかりました。アルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患ではヘルパーT細胞（TH17）が働きIL17がミクログリアや神経細胞に悪影響を及ぼすのです（アミロイドβの除去を抑えてしまいます）。一方アルツハイマー病では末梢では活性化キラーT細胞が増加しておりこの細胞が多いほど認知機能の低下が少ないことがわかりました。キラーT細胞はアルツハイマー病患者の脳脊髄中で増殖していることから何らかの抗原刺激を受けて増殖しアミロイドβの蓄積を阻害しているものと考えられている。



 

⑦ー２免疫の老化

【免疫の老化と個体の老化の関係】・・・免疫細胞が老化すると個体の老化は進行するのでしょうか？免疫老化促進マウスは成人するまで健康であったがその後急速に白血球数が減少し細胞性免疫や抗体反応も大きく低下し寿命が通常の半分以下に短縮しました。多くの臓器の細胞でも老化の指標であるＰ１６の発現やＤＮＡ損傷の増加がみられました。「免疫細胞が老化すると個体の老化が進む」では逆に老齢マウスに若い免疫細胞を移植すれば個体の老化止められるのでしょうか？その組織では老化の指標であるＰ１６を発現している細胞が減少しました。組織が若返ったということです。結果、免疫系が老化すると様々な組織の老化が促進されること、逆に免疫系を若返らすことが出来れば老化をやめて寿命を延ばせる可能性示しています。組織の老化細胞除去は免疫系に良い影響を与えるのでしょうか？感染する前にまたは後に薬剤による老化細胞除去を行うと炎症マーカーが減少し抗ウイルス抗体も増加し死亡率が低下しました。結論は「組織つまり個体の老化と免疫の老化は互いに促進しあっている関係なのです」【免疫老化は炎症を誘導し老化を促進】・・・免疫老化による免疫機能低下は感染症による抵抗性を弱める。免疫監視機能の働きが低下するために癌の発生が増加したり老化細胞が低下したりします。炎症が老化を促進し寿命を短くしているのです。これらの原因の一つがヘルパーT細胞の老化と考えられている。老化ヘルパーT細胞はヘルパーとしての機能は低下するのですがＩＬ６、オステオオポンチン、ＩＬ２１産生します。老化ヘルパーT細胞が分泌する炎症性物質は老化細胞が分泌するSASP因子の仲間である。オステオポンチンやIL21はB細胞を刺激して自分自身に反応してしまう自己抗体産生を促進すると考えられます。オステオポンチンやIL6などのSASP因子が慢性的脂肪炎症を引き起こしインスリン抵抗性などの生活習慣病の原因になる可能性があります。加齢によって炎症を起こしやすいM1型マクロファージが増えM2型マクロファージが減ります。老化細胞もSASP因子を放出し老化ヘルパーT細胞によって加速されます。こらによっておこる免疫老化に不随する慢性炎症は心臓血管疾患、動脈硬化、癌、糖尿病、慢性腎臓病、非アルコール性脂肪肝、自己免疫疾患、神経変性疾患などで「炎症性老化」と言います。免疫系老化は①キラーT細胞などの老化による老化細胞除去の低下②ヘルパーT細胞やマクロファージの老化による慢性炎症の増加によるものと考えられます。【加齢によって免疫系は老化するのか？】T細胞については加齢によって胸腺が萎縮するので新しく誕生するナイーブT細胞が減少し変わって記憶型のT細胞が増えて「疲弊化」します。特にキラーT細胞で顕著である。これによって感染症や癌が増える。老化Ｔ細胞の増加は慢性炎症の増加や自己免疫疾患の増加につながります。胸腺はストレス、虐待によっても萎縮する。自然免疫は加齢によって骨髄の造血は赤血球とリンパ球は減少し単球、好中球は増えると言われています。高齢者は自然免疫が強くなり傾向がありマクロファージもＭ１型が多くなる傾向があります。サイトカインストームをおこしやすい。（免疫老化）⇒老化細胞の低下、慢性炎症の増加⇒（個体老化）⇒胸腺萎縮、記憶細胞の老化⇒（免疫老化）【老化と疲弊の関係】・・・「老化」はＤＮＡ損傷を修復するために起きる細胞分裂が停止している状態です。「疲弊」は長時間抗原に暴露された後に起こる機能低下です。若い人でも起こります。老化T細胞も疲弊T細胞ももとは記憶T細胞で抗原刺激を受けて何度も分裂した後に細胞周期が停止した状態となります。疲弊はアクセルを何度も何度も踏んだためにブレーキが強くかかり機能停止になったということです。老化T細胞も疲弊T細胞もPD１をはじめとするPD1をはじめとするブレーキ因子をたくさん発現しています。【免疫抑制は老化や健康寿命をかえられるか？】・・・T細胞の老化を止めて健康長寿を維持できる方法があるか？免疫老化に伴ってSASP因子が増加し慢性炎症が増えるのであれば老化細胞除去の他SASP因子も老化抑制に有効である。SASPとして知られるTNFαの機能を阻害する生物製剤は関節リウマチや炎症性腸疾患でインフリキシマブ®レミケード、アダリムマブ®ヒュミラ、ゴリムマブ®シンポニーが使われています。アルツハイマーやインシュリン抵抗性の改善もみられた。免疫抑制剤の一種ラパマイシンは若い記憶T細胞を増やし、免疫老化を抑制する作用も認められました。さらにカロリー制限も胸腺が大きくなりナイーブT細胞も増えたという報告もあります。免疫老化と慢性炎症、臓器の機能低下、全身の老化には密接な関係がある。


 

⑦細胞と老化

【老化細胞を除去すると加齢現象が改善】・・・「加齢によって臓器内に老化した細胞が溜まる。そのために臓器が機能不全に陥る。これが老化の本体である。」その老化細胞の除去するには抗体を使って除去しようと試みられている。癌細胞では異常な蛋白が作られしれが癌抗原としてＭＨＣに結合し癌細胞の表面に提示されます。同じように老化細胞でも異常な蛋白が作られそれが「老化抗原」として細胞表面に提示されていると考えられている。【何故細胞は老化するのか？】老化細胞とは細胞増殖をやめて刺激に反応しなくなった細胞を言います。細胞には寿命があり各組織で死んだ細胞の不足を補うために組織幹細胞が分裂して成熟細胞を生み出しています。細胞が分裂するためにＤＮＡはコピーされるのですがその時にエラーも生じる。染色体の末端にテロメアというＤＮＡの特殊な構造があり分裂のたびに短くなります。テメロアが短くなりすぎるとDNAの複製に問題が起こります。肝臓の肝実質細胞のように寿命が長く、滅多に分裂しない細胞もあります。長命の細胞でも放射線や紫外線、ミトコンドリア由来の活性酸素、炎症が起きた際の白血球からの活性酸素などによってDNAが損傷を受けます。そうしたエラーや損傷を修復するための酵素が多数存在するが修復が追い付かなければ突然変異となって癌細胞の出現になります。DNAが損傷を受けるとP53が誘導されます。P53という分子はP16やP26と呼ばれる細胞周期を止める分子を誘導し細胞の増殖を止めるのです。細胞老化は損傷板DNAの修復が出来ず突然変異が起きても細胞増殖をやめて「癌化」しないようにする仕組みとも言えます。【老化細胞は免疫によって除去】老化細胞はMHC上に老化抗原を提示しています。それをキラー細胞が認識し攻撃します。さらに老化細胞はある種の炎症性サイトカインを分泌します。SASＰ（細胞老化関連分泌形質）と読みます。老化細胞はＮＫ細胞を活性化する因子を出しており、ＮＫ細胞によっても排除されます。Ｍ２型のマクロファージによっても排除されます。老化細胞も異物として排除されます。加齢によって免疫系が不全になると老化細胞が蓄積し、それが臓器の老化、機能不全を誘導し結果的には個体の死につながると考えられている。



 

⑥ー４免疫でがんを治療する

【強化したT細胞を体内に戻す「CAT-T療法」】・・・癌に集まったT細胞を取り出し増やしてから援軍として体内に戻す方法は以前から「T細胞移入療法」としてあったが結果は思わしくありませんでした。そこで癌に集まっているＴ細胞のＴＣＲ遺伝子をクローニングして癌患者のＴ細胞に遺伝子を導入して培養して体内に戻す方法を「ＴＣＲ－Ｔ療法」といいます。遺伝子としてキメラ抗原受容体が考案されました。キメラは癌抗原を特異的に認識できる抗体（抗ＣＤ１９抗体）とＴ細胞のアクセルシグナルを発生する分子アクセル２（ＣＤ２８、４１－ＢＢ）アクセル１（ＴＣＲ、ＣＤ３）を融合しているのです。これを体に戻すのです。これを「ＣＡＲ－Ｔ細胞療法」といいます。®キムリアが認可されました。【進むＣＡＲ－Ｔ細胞の改造】現在ＣＡＲ－Ｔ療法は難治性の多発性骨髄腫、血液悪性腫瘍で進められている。しかし再発もみられるようになりました。さらに固形癌は対応はうまくいかないみたいです。理由はＣＡＲ－Ｔが腫瘍に思うように浸潤してくれないこととＣＡＲーＴ細胞も疲弊し抗がん効果が長く続かないとされています。これまでのＣＡＲ遺伝子はＴ細胞のアクセル１とアクセル２を搭載いたものがほとんどでした。アクセル３のシグナルも重要なことなのでＩＬ７やＣＣＬ１９を産生できるようにしました。最近ではサイトカインのシグナルにおいてＳＴＡＴ３やＳＴＡＴ５を活性化できる部位をＣＡＲに導入することも試みられています。一方ＰＤ１やＳＯＣＳ１，チロシン脱リン酸酵素などの遺伝子をゲノム編集で壊すことが試みられています。最近は強力ＣＡＲ－Ｔはブレーキ因子を破壊しアクセルの遺伝子を導入したり２つのブレーキ因子を同時に破壊することも試みられています。【癌キラーを癌細胞に突入させる「BiTE療法」】何故ＣＡＲ－Ｔにしてまで癌特異的なキラーT細胞を増やす必要性があるのでしょう？自然免疫による癌特異的なキラーT細胞が少ないとされているからです。体内にある普通のT細胞を癌に無理やりにでも接近させて活性してやればやっつけられるでしょうか？抗体を改造してキラーT細胞やNK細胞を癌細胞に突入させる「BiTE療法」。BiTE抗体は２本の手を持っています。一方の抗体を癌特異的表面抗原にもう一方の抗体をＴ細胞に結合した「２重特異性抗体」です。®ビリーサイトという商品名でＢ細胞性急性リンパ性白血病の治療に使われています。抗体による癌治療は光免疫療法もその一つである。光をあてると毒性を持つ物質に転換する化合物を抗体につけその抗体を癌細胞に結合させて光をあてることでがんの部位だけを殺す方法です。【IPS細胞と免疫の融合】ＣＡＲ－Ｔ療法は患者から取り出した自家Ｔ細胞を使うオーダーメイドなので高価である。癌抗原を認識できるＴＣＲを有するＴ細胞からIPS細胞を作製しそのIPS細胞から癌抗原を認識できるT細胞だけを量産することが可能になりました。４つの遺伝子を皮膚細胞に導入して受精卵のような万能性を有するIPS（人工多能性幹細胞）細胞を作ることに成功しました。IPS細胞の優れた点は万能を有しながら無限に作ることです。遺伝子操作も簡単でCARや癌特異的TCRを導入した疲弊化しないT細胞を作ることが出来るし樹状脂肪や脳内の免疫細胞であるミクログリアを作ることも可能です。


 

⑥免疫と癌

（１）免疫のブレーキを外せ・・・癌に対する「免疫チェックポイント阻害剤」が開発されました。一つはT細胞性免疫のブレーキであるCTLA4です。CTLA4haCD80/86を物理的に阻害することで免疫寛容させる分子でCTLA４を中和させる抗体（イピリムマブ®ヤーボイ）を投与すると癌が退縮することを発見しました。もう一つはT細胞性免疫のブレーキであるPD-1に対する中和抗体も効果があると言われている。（肺がん、腎臓がん）（ニボルマブ®オプジーボ）。T細胞を活性化する第一のアクセルであるTCRのシグナルを阻害します。これまでは免疫のアクセルばかり強く踏んでいたのです。アクセルを強く踏めば踏むほどブレーキも強く踏まないといけなかったのです。これらはブレーキを弱める方法である。チェックポイントとはG1期－S期ーG2期－M期において栄養や増殖因子（EGF）が存在するか？DNAnoコピーが完成したか？染色体分離の準備は完了したか？などのいくつかのチェックポイントを乗り越えなければ先に進めないようになっている。「細胞周期を監視して止まる」という意味だそうです。【癌を攻撃するT細胞の運命】免疫がどのように攻撃しているのでしょうか？癌組織の癌細胞は常に栄養不足に陥って自然に死んだり免疫細胞によって殺されたりして断変化しています。それを癌組織内において樹状細胞が貪食しリンパ管を通じてリンパ節へ運びます。その際に癌抗原となる蛋白質からペプチドが切り出されクラスⅠ分子MHC状に提示されます。樹状細胞は貪食で取り込んだ抗原をクラスⅠ分子MHC上に提示する特殊な能力があるのです。癌組織内は炎症状態樹状細胞はCD80/86発現したりサイトカイン（IL12、IL23）出来るようになっています。リンパ管を通ってリンパ節に移動した樹状細胞は癌抗原ペプチドを認識するTCRを持ったナイーブT細胞を活性化し（INFγ、IL2）⇒キラーT細胞となり血管を通じて癌組織に戻ります。癌細胞の表面にはクラスⅠ分子HMCー癌抗原ペプチド複合体が発現しておりキラーT細胞はTCRを使って癌細胞を見つけ攻撃します。死んだ癌細胞の一部は再び樹状細胞に取り込まれリンパ節に行ってナイーブT細胞を活性化します。「癌ー免疫サイクル」といいます。一方癌細胞をひとしきり攻撃したキラーT細胞はアポトーシスかブレーキ分子を大量に発現し「疲弊化」することになります。（２）免疫チェックポイント阻害療法はどのようにしてT細胞の攻撃力を増強しているのでしょう？ナイーブT細胞は活性化された後PD１やCTLA4を発現してやや減速しさらにに複数のブレーキを発現してやがて「疲弊化」（完全停止）。癌細胞はPD1のスイッチPDL1（リガンド）を発現して細胞のブレーキを押し「疲弊化」を促進している。ブレーキを外すことでT細胞の活性を強め、攻撃力に優れたT細胞は増えますが疲弊化したT細胞はもう一度よみがえらすことが出来ない。それは人の癌細胞に集積している免疫細胞が解析されたことにより癌組織内にはナイーブＴ細胞、キラーT細胞１２３（PD1,CTLA4）、疲弊化したキラーT細胞、Treg細胞、濾胞性T細胞（減速）⇒疲弊化T細胞（Tim3、Lag3、SOCS1）⇒完全停止。【ブレーキを外してアクセル全開にすると？】Treg細胞の免疫抑制メカニズムはCTLA4はTreg細胞で強く発現していることがわかります。癌組織ではTreg細胞がたくさんあります。これがキラーT細胞の作用にブレーキをかけています。抗CTLA４抗体はキラーT細胞を増やすよりTreg細胞の作用を阻害する効果が強いのではないかと考えられている。しかしブレーキを外しすぎると免疫は暴走してサイトカインストームや自己免疫疾患が起こります。【疲弊化の喪元締めNR4a】NR4aは核の中に存在する転写因子で核内受容体の一種である。核内受容体は生理活性物質（リガンド）が結合することで書くに移動してDNAに結合しｍRNAへの転写を制御するタンパク質である。機能的にはPD1,CTLA4,Tim3、Lag3、SOCS1の抑制性因子を上げることが出来る。INFγ、グランザイムという分子の産生は抑制することがわかりました。NR4aは疲弊化の総元締めになる転写因子だったのです。これはどういったいきさつで見つけられたのかというとTreg細胞を作る遺伝子として見つけられました。その結果胸腺においてTCRのシグナルにおいてNR4aが誘導されてFoxp3が転写されることが突き止められた。ヘルパーT細胞でNR4aをなくすとTreg細胞が出来ないことがわかりました。NR4aは胸腺においてTreg細胞の誘導に必須の因子である。【広がるNR4aの可能性】NR4aはヘルパーT細胞ではTreg細胞の誘導に働く遺伝子であるがキラーT細胞では疲弊化に働く遺伝子、免疫寛容の要となる遺伝子だったのである。この結果からNR4aを阻害すれば癌組織内のキラーT細胞は増えTreg細胞は減って抗ガン効果が増強みされることを見出されました。

 

⑤3サイトカインとは

サイトカインとは同じ種類の細胞同志、あるいは周辺の種類の異なる細胞と細胞とのコミュニケーションを司る可溶性分子です。広い意味ではインスリンなどの内分泌性ホルモンもサイトカインに含まれますが狭い意味では免疫応答に関与するIFNやILなどを指しそれでも１００個以上あります。マクロファージや樹状細胞などの自然免疫系細胞から産生される（炎症性サイトカイン）とヘルパーT細胞などの獲得免疫系細胞から産生される（T細胞サイトカイン）に分かれます。これに加えてエリスロポエチンや顆粒状コロニー刺激因子（GM-CSF）などがあります。サイトカインが結合する受容体の遺伝子が単離される様になった。IL2とEPO受容体に共通点があることがわかりました。【多様な作用を生み出すサイトカイン】サイトカイン受容体がどのように細胞核に情報を伝えるか？細胞表面の受容体からの刺激が細胞に様々な作用を及ぼすことを「シグナル伝達」という。INFのシグナル伝達にはTyk2（チロシンキナーゼ）関与することが分かったのです。JAK1、JAK2、JAK3と呼ばれる機能が不明のチロシンキナーゼがありINFのシグナルを核にあるDNAに伝える転写因子としてSTAT1、STAT2があります。一方赤血球を作るサイトカインであるEPOの受容体にチロシンキナーゼが結合することがわかりました。EPO受容体を多く発現する赤血球前駆細胞はJAK2の発現量が多いことからJAK2と名付けられた。INFやIL2が同じシグナルを使っている。JAKは４種類STATは６種類あります。サイトカインの種類によって使われる組み合わせが決まっていることがわかりました。サイトカインのシグナル伝達機構においてIFNγは抗ウイルス作用、活性化マクロファージやIgGクラススイッチを誘導したりする。多くの炎症性サイトカインはシグナル伝達にJAKを使っている。JAK阻害剤にはIL6を阻害して関節リュウマチ、IL４を阻害するアトピー性皮膚炎、IL23は炎症性腸疾患にJAK阻害剤を用います。【受容体に負の制御領域を発見】サイトカインの多彩な作用を生み出すJAK－STAT経路はどのように調節しているのでしょうか？EPOは赤血球を増やす生命に必須のサイトカインです。マラソンの選手は酸素の低い高地ではEPOが増加する。持久力が上がるために大会直前に高地トレーニングを行います。「組み換えEPO」を使う選手がドーピングで引っ掛かることがあります。EPO受容体の細胞質にある蛋白質のカルボキシル基が負に制御されることがわかりました。【ブレーキの全容】サイトカインによって誘導される遺伝子がCISです。CISはEPOによるSTAＴの活性化によって誘導されＥＰＯ受容体に結合しＳＴＡＴの活性化を抑制することがわかりました。サイトカインの受容体のシグナル伝達に「負のフィードバック制御機構」が存在することがわかりました。その後ＪＡＫに結合してその活性を阻害する分子を発見されました。これがＳＯＣＳⅠである。つまり「ＣＩＳはＪＡＫの受容体に会合して受容体を分解。ＳＯＣＳⅠはＪＡＫに結合しＪＡＫの酵素活性を抑制しＪＡＫを分解する。（ユビチキン化）」何故ＥＰＯ受容体のカルボキシル末端（４０アミノ酸）がなくなるとＥＰＯに対して感受性が上がるのでしょう？⇒カルボキシル末端は普段はリン酸化を受けてSOCSⅢが結合することによりJAKにブレーキをかけている。それがカルボキシル末端がなくなることでブレーキが外れEPOに対して感受性が上がったのである。







 

⑤炎症とサイトカイン

（１）骨が破壊される自己免疫疾患、関節リウマチ・・・免疫疾患は免疫寛容が破綻して自分自身の分子や無害な分子に反応するT細胞が活性化されたり自己抗体が出来たりして起きます。ただしそれは第一stepで第二として炎症が関係します。関節リウマチは炎症によって関節などの骨が破壊される自己免疫疾患です。炎症の本体は患部に集まった種類の免疫細胞とそれらが出すサイトカインです。関節リウマチの発生過程で作用するサイトカインとその阻害剤。自己反応性のナイーヴT細胞が樹状細胞からのIL12、IL23①のサイトカインにより自己反応性活性化T細胞（TH1、Tｈ１７）にそれぞれ分化しそれぞれサイトカインINFγ、サイトカイン１７放出しマクロファージを活性化することにより滑膜細胞にIL1β、TNF-αなどのサイトカイン産出します。一方滑膜細胞にはIL17が関節を包む滑膜の細胞に作用します。子刺激により滑膜細胞はIL6大量に発生します。IL6はヤヌスキナーゼ（JAK）（細胞のタンパク質のチロシンをリン酸化する酵素）を活性化して骨膜細胞の増殖、RANKLというサイトカイン産生、炎症、疼痛、軟骨破壊の促進です。阻害剤は①IL23阻害剤②CD28阻害剤（アパセプト）③自己抗体（抗CD20抗体リツキシマブ）④抗TNFα抗体（インフリキシマブ®レミケード、アダリムマブ®ヒユミラ、ゴリムマブ®シンポニー⑤抗RANKL抗体⑥抗IL6抗体（トシリズマブ®アクテムラ）、抗IL６受容体抗体⑦JAK阻害剤【自己免疫疾患とサイトカイン】炎症性サイトカインであるTNFαに対する抗体が関節リウマチに劇的に効果を表すことに成功しました。TNFαの作用を阻害する抗体とTNFα受容体と抗体の一部を融合したエタネルせプトはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、硬直性脊椎炎など効果が示されました。さらにIL６を阻害する抗体トシリズマブ®アクテムラがTNFα抗体より効果がいいとされてます。何故かというとIL6がIL６を誘導する増幅機構があるためだと考えられている。他にはB細胞そのものを排除して抗体産生を抑える抗CD２０抗体（リツキシマブ）やT細胞の活性化を抑えるCD28阻害剤（アパせプト）も関節の治療に使われている。（２）アレルギー疾患を増悪化するもの・・・１型アレルギー疾患を悪化させるものはIL4、IL5、IL9、IL13、IL31などTh2型のサイトカインです。ナイーブT細胞⇒（IL4）⇒Th2⇒（IL4）⇒B細胞⇒IgE⇒肥満細胞。Th2細胞⇒IL13⇒粘液を高めるが角化細胞（バリア機能の低下）血管内皮細胞（透過性上昇）腸管上皮細胞（粘液産生上昇）気道が狭くなって喘息を起こす。Th2細胞⇒IL5⇒好酸球（喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎）Th2細胞⇒IL4/IL13（デュピルマブ）Th2細胞⇒IL31⇒神経細胞（かゆみ）


 

免役においてのアクセルとブレーキのバランス

免役応答で何故免疫寛容が破綻して免疫疾患が起こるのでしょう？免疫細胞は普段はおとなしい状態を保ってます。自己分子や食物、常在菌には反応しません。病原体などの異物が侵入したときに限り活性化されたり増殖されたりします。病原体の排除が終われば、免疫記憶を除いて活性化された免疫細胞は死んだり不応答になったりしておとなしい状態に戻ります。免疫寛容とは閾値を超えないようにま仕事が終わったら収束するように免疫を負に制御する仕組みと同義語である。（免疫応答を制御する仕組み）免疫過剰（感染防御、抗腫瘍免疫）によっておこる疾患⇒アレルギー、自己免疫疾患、サイトカインストーム、組織損傷。免疫記憶⇒次の感染に備える。免疫不全（経口免役寛容、妊娠維持）⇒癌、感染症。免疫応答はアクセルとブレーキがかみ合って初めて有害な異物を排除する一方で食物など無害なものや自分分子には過剰に反応しない状況が作れるのです。エフェクターT細胞やキラーT細胞、巨大化マクロファージは免疫制御のアクセルとなります。【ブレーキ専門の細胞「Treg細胞」】Treg細胞は自己分子に対する免疫応答のみならず食物や花粉と言った非自己抗原に対する免疫応答も抑制していると考えられます。Treg細胞の性質を決定する重要な遺伝子がFoxp3です。自己免疫疾患の原因遺伝子として発見されTreg細胞のマスター遺伝子として知られてます。Treg細胞はCD25、CTLA-4、IL-10、TGF-βといった免疫の抑制に重要な分子の発現や分泌を誘導ないし増強します。CD25はIL2の受容体の一部である。IL2haT細胞増殖因子でエフェクター細胞（Th1、Th2、Th17）キラーT細胞はIL2がCD２５に結合することで増殖します。活性化するには時間がかかります。一方Treg細胞では常にCD25を強く発現しています。従ってTreg細胞は他のナイーブT細胞が作るIL2（T細胞増殖因子）を奪って先に増殖することでエフェクターT細胞やキラーT細胞が増殖するのを抑制しています。Treg細胞のCTLA-4は樹状細胞やマクロファージのCD80/８６（リガンド）とエフェクター細胞やキラーT細胞のCD28との結合を妨害します。T細胞が活性化できません。IL１０とTGF-βは抑制性サイトカインです。IL10は樹状細胞やマクロファージに作用してＣＤ８０／８６（リガンド）な発現を抑制します。TGF-βはT細胞のサイトカインの産生増殖活性化を抑制します。【T細胞の活性化を促進する３つのアクセル】①アクセル１（TCR）メインのアクセルはMHC－抗原ペプチド複合体からTCRへの刺激です。チロシンキナーゼによりCD25やIL2を誘導します。②アクセル２（CD28）抗原提示細胞のCD80/86によってCD28が刺激されるとPI3キナーゼと呼ばれる別リン酸化酵素を活性化しアクセルのシグナルを発生させます。③アクセル３（サイトカイン受容体）が刺激されるとヤヌスキナーゼ（JAK）という別のリン酸化酵素を活性化しT細胞の増殖や分化に必要なアクセル３のシグナルを発生させます。樹状細胞からはIL12IL23が産生されます。【T細胞の活性化を抑制する３つのブレーキ】①ブレーキ１（PD1）はリン酸化チロシンを分解するチロシン脱リン酸化酵素（チロシンフォスファターゼ）によってチロシンキナーゼを阻害する。PD-1のスイッチのリガンドはPDL1、PDL2は抗原提示細胞や癌細胞に発現しています。②ブレーキ２（CTLA-4）はCD28のシグナルを抑制します。③ブレーキ３（SOCS）サイトカイン受容体やJAKに結合して抑制します。ブレーキ分子の発現誘導に時間差がありブレーキであるPD1やCTLA4もT細胞の活性化の途中で誘導されます。アクセルと同時にブレーキを掛けながら少し減速している状態である。免疫を推進するエフェクターT細胞やキラーT細胞ではブレーキ因子は活性化後に遅れて誘導します。この時間差が「免疫抑制の要点」です。ブレーキはTim3、Lag3、CD39がたくさん出てきます（疲弊）。ブレーキが壊れるとどうなるか？T細胞は過剰に増えT細胞の刺激が延々と続きサイトカインストームや重度のアレルギー疾患や自己免疫疾患を発症したりする。逆にオブジーボなどブレーキを外すことで新しい癌治療につながることが明らかになりました。（５）自己を攻撃するT細胞をロック・・・TCRの認識は甘く、自分自身の蛋白質を認識してしまうTCＲも存在し交差免疫のように病原体に対するＴＣＲがたまたま自己分子にも反応してしまうこともあります。アクセル２（ＣＤ２８）アクセル（サイトカイン）は感染や炎症が起きた時だけ発動することになっています。（閾値の原理）。しかし感染の場で自己反応性Ｔ細胞がいたら活性化されてしまい自己免疫疾患が起こることがあるがそれは稀である。「アナジー」という現象です。まだ抗原に接していないナイーブＴ細胞がアクセル１のＴＣＲ刺激だけを受けるとアクセル２やアクセル３のシグナルを受けると二度と応答できなくなるのです。これがアナジーの現象です。アナジーに陥ったＴ細胞はＰＤ１やＣＴＬＡ４の他のブレーキ因子を発現するので常にブレーキがかかった状態である。アナジーは自己免疫働かないメカニズムの一つである。他は胸腺学校で自己反応性Ｔ細胞は卒業できないようになっている。（６）何重も制御されている免疫応答・・・免疫系の正負のバランスはTreg細胞やアクセル（TCR、CD28、サイトカイン）ブレーキ（PD1,CTLA4、SOCS）で何重も制御されている。内分泌の制御（ステロイド、アドレナリン、レチノイン酸）などです。例えば個体が攻撃されたときアドレナリンが出て緊張したり興奮したりすると免疫にブレーキがかかります。ストレスで放出するコルチゾールも同様である。免疫の正負は細胞レベルだけでなく分子生物でも制御されています。
 

④自己を攻撃する免疫（アレルギー）

(1)自己を攻撃しないはずの免疫が？・・・免疫が反応すべき物質は本来病原体や癌細胞など体に有害なものもあります。花粉やダニ、食物といった異物であっても有益もしくは無害なものは普通は免疫は反応しません。自分自身、妊婦、胎児にも免疫は反応しません。これを「免疫寛容」といいます。ところが免疫寛容が破綻すると同じ免疫機構が自分自身や無害なものに反応してしまい病気になります。「免疫疾患」です。花粉やダニ、食物など本来反応してはいけない外来の異物に反応してしまった場合は「アレルギー疾患」自分自身の分子に反応してしまった場合は「自己免疫疾患」です。自分自身の分子に反応する抗体を「自己抗体」と呼び蛋白質、核酸、脂質、踏査など様々な分子が抗原になります。
（２）４つのアレルギー反応・・・本来反応しない外来物質や自己の分子などに対して起きるアレルギー反応はⅠ～Ⅳ型に分類されてます。Ⅰ型・・・IgEによっておこる即時型アレルギー反応。Th2⇒（IL4）⇒B細胞⇒IgE⇒肥満細胞、好酸球⇒FcεRI受容体⇒抗原結合⇒ヒスタミン、プロテアーゼ放出。
　　　Ⅱ型・・・自己反応性IgM、IgGによって起きる細胞障害。血小板減少症や溶血性貧血。構成物質のペニシリンに対する抗体が出来た場合も赤血球が攻撃されることがあります。
　　　Ⅲ型・・・抗原抗体複合体が血管や臓器に沈着することによっておこります。全身性エリテマトーデスがループス腎炎として現れます。溶血性貧血。DNAもしくはDNAが結合した蛋白とDNAに対する抗体が複合体を作ります。その複合体が腎臓や血管に沈着して腎炎や血管炎を作る。IgAと抗原が複合体を作り腎臓に沈着して腎炎を起こすこともありIgA腎症を起こすことと知られている。
　　　Ⅳ型・・・T細胞による障害。抗体依存性に対して細胞依存性である。金属アレルギー、ツ反など。接触性皮膚炎。
（３）病原体の排除に働く３種類のヘルパーT細胞・・・免疫を引き起こすアレルギー反応の主役は抗体である。そこに至るには抗体産生を仕切るヘルパーT細胞の制御不全、サイトカインという細胞間の情報伝達を担う物質の作用が大いに関係します。
【細胞内の寄生病原体を排除するTh1細胞】マクロファージ、樹状細胞⇒ナイーブT細胞⇒INFγ、IL12⇒Th1⇒INFγ、IL2⇒マクロファージを活性化、キラーT細胞を誘導、IgG産生B細胞⇒結核菌、ウイルス⇒炎症性疾患（マクロファージM1）、Th1が過剰になると激しい炎症が起きたり自己分子や無害なものまで反応するので自己免疫疾患が起こります。【寄生虫の排除を担うTh２細胞】マクロファージ、樹状細胞⇒ナイーブT細胞⇒IL4⇒Th2⇒IL4、IL5、IL９、IL13⇒好酸球IgE産生B細胞⇒寄生虫⇒Ⅰ型アレルギー
寄生虫は細胞より大きいため抗体やマクロファージでは太刀打ちできません。IgEがアレルゲンとして寄生虫を認識すると肥満細胞や好酸球は毒性のある化学物質を出し寄生虫を排除しようとしてます。Th2はIL13を放出して上皮細胞に粘液を作らせ寄生虫を洗い流そうとしています。又IL4やIL13がかゆいという感覚を伝える神経を刺激を刺激していることもわかってきました。【Th17はないと感染症、癌になり過剰だと自己免疫疾患】マクロファージ、樹状細胞⇒ナイーブT細胞⇒IL6、IL1β、IL23⇒Th17⇒IL17、IL22（上皮細胞、血管内皮細胞、繊維芽細胞）⇒好中球IgAB細胞⇒細菌（大腸菌、黄色ブドウ球菌）、カンジタ菌⇒組織損傷、自己免疫疾患
IL17は好中球を動員するサイトカインです。消化管内や皮膚表面にいる細菌や真菌を食べて殺菌します。ＩＬ２２は上皮機能バリアを強化するサイトカインも作ります。これらは皮膚の細胞や消化管粘膜に抗菌ペプチドを産生させます。「抗生物質」である。ＴＨ１７細胞はＢ細胞に作用して消化管粘膜や気道で分泌されるＩｇＡへの抗体のクラススイッチを誘導し感染予防にも働きます。逆に過剰なＴｈ１７細胞は自己免疫疾患や様々な組織障害を起こします。皮膚の乾癬は自己免疫疾患でありＩＬ１７の阻害薬が使われています。脳梗塞や腎障害をはじめとするさまざまな組織の損傷においてIL17は症状の悪化に関与し阻害薬が使われている。