広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

分子生物学①サイトカイン

サイトカインは様々な細胞を働かせるエキスです。ただ周囲の他の細胞に対してのみ作用しているわけではありません。TH２細胞はIL4を産出していますがTH２細胞はその自らが出したIL４を受け取り増殖、活性化していきます。このように産出した細胞が自分自身に作用させることをautocrine（オウトクライン）と言います。一方周囲の他の細胞に作用することをendocrine（エンドクライン）という。主なサイトカイン【IFN-α、IFN-β】・・・主な産生細胞マクロファージ、感染細胞・・・作用はウイルス感染細胞に作用しウイルスの増殖を抑制【IFN-γ】・・・産生細胞マクロファージTH１NK細胞Tc細胞、（作用）はマクロファージ、好中球の活性、TH1分化増殖、TH2の分化の抑制【TNF－α】・・・産生細胞マクロファージ（作用）好中球の活性、血管内被細胞の活性化、透過性亢進、内因性発熱物質（炎症性サイトカイン）【TNF-β】・・・産生細胞TC、作用リンホトキシン傷害標的細胞をアポトーシス【IL-1】・・・マクロファージ作用炎症性サイトカイン【IL6】・・・産生細胞マクロファージ、樹状細胞（作用）炎症性サイトカインTH17分化【TGF-β】産生細胞マクロファージ、Treg細胞、細胞上皮、繊維芽細胞、癌細胞（作用）Treg細胞分化、TH17分化（抑制性サイトカイン）M2の繊維芽細胞の増殖⇒組織修復【IL-１０】・・・産生細胞Treg細胞（作用）（TH１のサイトカイン産生抑制、マクロファージの活性抑制）【IL-2】・・・産生細胞TＨ１（作用）すべてのＴ細胞の分化増殖活性化、ＮＫ細胞の増殖、活性化【ＩＬー４】・・・産生細胞ＴＨ２（作用）Ｂ細胞の分化、増殖活性化⇒抗体産生ＴＨ２の分化、増殖【ＩＬ５】・・・産生細胞ＴＨ２（作用）好酸球の増殖、活性化【ＩＬ－１２】・・・産生細胞マクロファージ樹状細胞（作用）ＴＨ１への分化増殖サイトカインの産生促進、ＴＣの分化、増殖【ＩＬ－１３】・・・産生細胞ＴＨ２（作用）Ｂ細胞の分化増殖クラススイッチ促進【ＩＬ１７】・・・産生細胞ＩＬ１７（作用）上皮細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞に作用し好中球の遊走を促進。【ＩＬ２３】・・・産生細胞マクロファージ、樹状細胞（作用）ＴＨ１７の増殖【ＩＬ９】・・・産生細胞マクロファージ、樹状細胞（作用）ＴＨ１７の増殖

自己免疫疾患の起こるメカニズム

【免疫システムの異常】免疫システムは侵入した有害な異物や細菌、ウイルスなど自己ではないと認識して攻撃、排除します。自己免疫疾患はこのシステムが異常をきたし本来は攻撃するはずもない「自己由来のタンパク質（細胞表面の膜タンパク質）に対して攻撃し炎症や機能障害を起こす疾患である。免疫システムでは正常であれば自己たんぱくに対して攻撃することがないように（免疫寛容）が機能します。具体的にはT細胞の教育の場である胸腺において自己に反応するT細胞はアポトーシスにより死なせて排除します。これを「中枢性免疫寛容」と言います。全身のリンパ節ではマクロファージなどが自己タンパクをT細胞に提示した場合補助刺激分子が欠如しているためにT細胞が応答できないアナジー（不応答）になります。これを末梢性免疫応答と言います。免疫寛容はB細胞においても同じように行われます。骨髄において自己反応性B細胞は除去されますし末梢のリンパ節においても自己反応性B細胞はT細胞の補助を受けられないためアポトーシスを起こして除去されます。このように免疫寛容のメカニズムが正常に機能しないことが起こるのです。これが自己免疫疾患である。【何故自分を攻撃するのか？】自己抗体の出現には４つ考えられます。①感染や薬物などの投与が原因となり自己たんぱくの構造が変化し自己を異物として認識してしまう。②外来タンパクの構造が自己タンパクと類似していると「交差免疫」を起こし自己タンパクを外来タンパクと間違えてしまうことから自己抗体が産生されていると考えられている。③他には胸腺における「自己反応性T細胞」の排除が不十分であると考えられている。④免疫を抑制する「Treg細胞」の変異も考えられます。Treg細胞が正常に働かず免疫細胞が過剰に進んでしまった場合、アレルギー反応と同じように自己攻撃する反応が誘導される。【ヘルパーT１７細胞の関与】最近ではTH17が自己免疫の発症に関与しているという報告があります。TH17細胞はIL１７toiuサイトカインを産生分泌するがIL17が関節炎や心筋炎などの炎症性の自己免疫疾患を起こすと考えられている。TH１７はナイーブヘルパーTから分化しますが何らかの原因でTH１７saibouが多く出現した場合、末梢神経でIL１７が過剰分泌され心臓、関節、肺など自己組織に炎症を誘発させる。【自己免疫疾患の発症メカニズム】①T細胞関連・・・自己反応性ヘルパーTの出現、ヘルパーT１７過剰な出現、Treg細胞の異常な変異（減少）②B細胞関連・・・ウイルスなどによる感染による自己たんぱくの構造変化、外来タンパクとの交差免疫⇒自己反応性B細胞の出現⇒自己抗体の産生。B細胞T細胞ともに免疫寛容の破綻⇒自己免疫疾患【TH17細胞の作用】TH17細胞は好中球を活性化し上皮細胞も活性化する。その結果好中球による炎症と関節炎や心筋炎などの自己免疫疾患をおこす一方細菌や真菌の排除。【自己免疫疾患の真の主役】TH17細胞の産生するIL17が脳、関節、心筋、肺、小腸における各種の自己免疫疾患を悪化させることから自己免疫疾患で組織の障害を引き起こす主役と考えられるようになった。その一つ心筋炎はウイルス感染などで心筋タンパクに反応する異常ヘルパーT細胞が炎症を引き起こす。T細胞グループによる複雑な免疫応答としてTH1は（IFNγ）でTH17を抑制しTNFβでTH17刺激。TH2はＩＬ４で抑制しＩＬ６で抑制する。

鼻口蓋管嚢胞、切歯管嚢胞（非歯原性嚢胞）

鼻口蓋管嚢胞は胎生期に口蓋突起が融合した後も鼻腔と口腔とを連絡しているがこれは生後間もなく鼻粘膜および口腔粘膜によって閉鎖され管上皮も消失するがそれが残りそれが嚢胞を形成する。鼻口蓋管は切歯管の開口部である切歯孔で終わっている。従って嚢胞が切歯管の内部にあってこれを圧迫して発育したものを切歯管嚢胞という。組織的には嚢胞の内面は鼻腔に近い嚢胞の上皮は円柱上皮で口蓋に近いものは重層扁平上皮であることが多い。外層の結合組織中に粘液腺がみられることがある。嚢胞の内容液は淡褐色。臨床的には切歯管嚢胞が大きくなると前歯に接近した口蓋の部分や上顎前歯部の歯槽突起の唇側面に膨隆が現れるようになる。口蓋乳頭嚢胞歯切歯乳頭部を中心に半球状の膨隆が現れる。X線では切歯管嚢胞では両側中切歯の歯根の間に卵円形の境界明瞭な透過像がみられる。CTでは大きさがはっきりとわかる。【治療】口蓋部から歯頚部に沿ってインチ入れ口蓋粘膜を剥離する。骨の孔が見えるのでガーゼを挿入して嚢胞壁をはがす。腔を生食にて洗浄する。縫合する。

歯と軟組織(頬粘膜、顎関節、舌、歯根膜、親知らず粘膜）を悪くする要因

歯が悪くなる要因はポケット内の悪玉菌と歯にかかる過剰な力に限る。歯にかかる過剰な力とは習慣的に噛むわけなので歯も硬いといえども欠けたり歯と歯の間に気づきにくい傷やクラックが起こりやすくなる。さらに歯と歯槽骨の間に「歯根膜」があり歯の内部の神経と異なり骨からの栄養とかクッションの役割を果たす線維があります。ここに過剰な力が加わるとスプリングとか車で言うところのサスペンションが破損しやすくなります。そこに虫歯菌や歯周病菌が侵入することにより歯の欠損と歯槽骨の吸収により周囲の組織が破壊されます。そうなると原因は細菌感染と力を均等にしなければいけません。いわゆるプラークコントロールと力のコントロール（咬合不全治療）が必要になってきます。しかし最初にやることは欠損を補填したり痛みをなくしたりする処置です。症状をなくす処置です。いわゆる対処療法です。これだと処置する人によったり、処置される人によって違ってきます。特に神経とった歯は元どうりにはなりません。元の歯と作った歯は全く違います。それは詰め物が金属、レジン、ハイブリット、セラミック、ジルコニアといろいろ種類がありそれぞれ値段、硬さなど違うからです。たくさん処置してしまうほど天然の歯と違って咬みあわせが不利になることがあります。それにより詰め物（特にCADCAM）が割れたり脱離したり、あるいは神経を取った歯そのものがクラックが入って腫れて痛みが出ることもあります。これが長い期間が過ぎて悪くなるから処置が多ければ多いほど咬みあわせ全体に大きな影響を与えます。症状は一時的に緩和するが病状は変わってなく次第に悪化する。それにより咬合不全が起き外傷性咬合になり咬合性外傷から歯根膜炎⇒歯周炎、顎関節症、歯の慢性的な違和感、歯周病、歯折、マイクロクラック（ひび）入れ歯による褥瘡、詰め物の脱離、舌の痛み、口内炎、頬粘膜の損傷があります。咬合不全は他の不全と違って早くから起こります。それは思春期から成人にかけて親知らずが徐々に萌出するから上顎の歯列と下顎の歯列がそれに伴って微妙にずれてくるからです。人によっては二態咬合になります。それに伴って片咀嚼になりますが咬合のズレにおいては視力とか聴力と違って大脳新皮質は感知しません。歯髄の傷害と歯根膜など軟組織の傷害です。従って咬合のズレを治してから理想咬合に近づけないといけません。つまり障害が起こらないように咬合のコントロールが必要になります。車で言うとブレーキとハンドルを装備すればいいことです。両側性平衡咬合（一部グループファンクション）になるようなインナープレートを装備すればいいということになります(stabilizer)。マウスピースも一時的には緩和するかもしれませんが病状は治りません。それどころか次第に悪化の道をたどります。（というかほとんどの人は可撤式は外します）

 

免役と認知症の関係

脳の病気にはアルツハイマー型認知症、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症（ALS）など神経変性疾患とうつ病、自閉症スペクトラムなどの精神疾患などがある。免疫が関与することがわかってきた。アルツハイマー病は変性したアミロイドβというペプチドが脳の細胞の外にさらに神経細胞の中にタウというタンパク質が蓄積し神経細胞が死ぬことで起きます。これらを除去するのが脳にすむ免疫細胞の「ミクログリア」です。これは胎生期に脳内に住み着いたマクロファージの前駆細胞で一生脳内で過ごします。ミクログリアが持つ「TREM2」というタンパク質が受容体としてあります。これらがアミロイドβを貪食しますが老化や変異でTERM2に異常が発生すると貪食できずアルツハイマー病が発生します。治療にはミクログリアの働きを高めてやる。®レカネマブはアミロイドβだけ反応する抗体でミクログリアが判別しやすいように除去します。®ドナネマブも同様。老化に伴いミクログリアの表面に現れる「CD22」という分子もミクログリアの働きを妨げる。CD２２はT細胞におけるPD-１のようなブレーキ機能を持つ。このCD22を阻害することでアミロイドβのみならず、エミリン断片（多発性硬化症の原因）、αシヌクレイン線維（パーキンソン病、レビー小体型認知症）の除去もでき症状改善できた。【炎症仮説】T細胞も認知症と深い関係があります。ヘルパーT細胞細胞の一種であるTH17細胞は本来は大腸菌やカンジタ菌などの細菌を排除するために働きます。TH17は」神経細胞やミクログリアに悪影響を及ぼします。うつ病などの精神疾患の原因として炎症仮説（慢性炎症）が提唱されています。炎症性サイトカインが患者の血液や脊髄液で増加していることやC型肝炎の治療でインターフェロンを投与された患者さんがうつ病になったことが高い確率で起こったことが示唆されてます。母親が妊娠中にジカウイルスなどの感染症にかかった場合にそれを排除するためにTH17からIL17が放出されこれが胎児の脳に影響し自閉症を起こすのではないかと考えられている。「抗NMDA受容体抗体脳炎」も免疫がかかわっています。この抗体は受容体の働きを阻害するので脳が正常に働きにくくなります。自己抗体により突然幻覚、幻聴、妄想が起きる病気である。

フラップ手術

歯肉弁根尖側移動術・・・歯肉弁を根尖側に移動させることで歯周ポケットの除去をはかる手術法である。歯肉弁には骨膜を含む全層弁と骨膜を骨に残し粘膜だけ剥離する部分層がある。歯肉弁を根尖側に移動させるためには確実にMGJをこして歯肉弁を展開しなければならない。部分層弁による歯肉弁を骨膜に縫合することで根尖に位置付けることが出来るが全層弁の場合は歯肉弁が安定しないので歯周パックを用いて歯肉弁を根尖側に位置付けることになる。歯肉弁根尖側移動術はMGJを超えた歯周ポケットにも適応することが出来、歯肉溝内切開または歯肉炎切開を行い根尖に移動させることで角化歯肉を温存し付着歯肉を増加させることが出来る。部分層弁を用いた歯肉弁根尖側移動術では骨膜を露出させることで２次性の創傷治癒により角化歯肉・付着歯肉の増大がはかれる。歯肉弁を上記の方法で歯槽骨から剥離して明視下で不良肉芽を除去し汚染歯根面スケーリング・ルートプレーニングを行い生食にて洗浄しCO2レーザーにて歯肉弁を結合させその上さらに縫合してサージカルパックをする。それによって歯周ポケット除去と結合組織の再生を目的とする。

免疫治療最前線

【免疫とは】免疫は身体に侵入したウイルスや細菌などの異物を排除する防御システムで様々な免疫細胞が強力死体をして体を体を守っている。【風邪で熱や喉の痛みが出るのは何故？】ウイルスを見つけた免疫細胞は炎症性サイトカインという情報伝達物質を分泌し体に臨戦態勢を支持する。これが脳の体温中枢を刺激し体温が上がりウイルスを退治しやすくなる。又炎症が起こり喉の痛みが起こる。【ワクチンで感染症を予防できるのは何故？】ワクチンで投与されるのは無毒化、弱毒化した病原体やその一部の蛋白質またはその遺伝情報。病原体やその一部を発見すると免疫細胞はそれオ敵とみなしそれを排除するとともに一部の免疫細胞は免疫記憶細胞として残り再度同じ病原体が侵入した際素早く対処し感染や重症化を防ぐ。【感染症以外の病気の関係は？】感染症でなく免疫異常があると自己免疫疾患や会えるぎーが起こる。生活習慣病老化も免疫が関係している。【免疫と生活習慣病にどんな関係か？】肥満があげられる。脂肪細胞が大きくなると免疫細胞が集まり炎症性サイトカインを分泌する。これがインシュリンの抵抗性を高くし糖尿病や脂肪肝、動脈硬化の原因になる。【老化と免疫にどんな関係か？】加齢で免疫も老化し病気になりやすくなる。面期には分裂・増殖しなくなった老化細胞を除去する働きもあるが免疫細胞が老化すると老化細胞を除去できなくなる。老化細胞が蓄積すると炎症が起き糖尿病や動脈硬化、認知症のリスクが高くなる。【抗体】病原体の表面にある特徴的な分子（高原）にピッタリするタンパク質。抗原に抗体が結合するとウイルスは細胞に感染できなくなりマクロファージに食べられ易くなる。抗体は病原体を無力化し免疫の攻撃を助ける武器だ。この仕組みを利用したものが「抗体医薬」である。【ブレーキ役は？】ブレーキが効かないと免疫が暴走し自分自身の体を攻撃したり無害なものに過剰反応したりすることがある。自分自身の体を攻撃してしまうのが自己免疫疾患である。前者は1型糖尿病はβ細胞が自分の免疫によって攻撃されること発症する。一方本来は無害なものに過剰反応してしまうのがアレルギーである。花粉食べもの、埃やダニに対して免疫が過剰に反応しくしゃみやかゆみ、炎症が起きる。【免疫のコントロールでがん治療ができるか？】がん細胞は免疫のブレーキを利用して攻撃を逃れようとする。それオ解除する「免疫チェックポイント阻害剤」が開発され癌治療に使われている。Treg細胞表面にあるCTLA-4は免疫のブレーキの一つである。がん細胞は周囲にTregを集めてこのブレーキを強化しCTL細胞の攻撃を阻止する。イピリズマブ®ヤーボイ副作用はがん細胞以外で免疫を強めるので自己免疫疾患が起こる。他はCTLの表面にあるPD-1もブレーキの一つだ。がん細胞のPDーL1とくっ付いて癌細胞の攻撃をやめる。抗PDー１抗体®オブジーボ®キイトールダ抗PD-L1抗体®テセントリク®イミフィンジまだ２～３割しか効かない。肺がん胃がんなど。【ほかの免疫を利用した薬】患者自身のT細胞を機変してがん細胞を攻撃する「CAR-T細胞」®キムリア®イエスカルタがある。自己免疫疾患ではTNFαを押せることで炎症を抑える®レミケード、®ヒュミラ。IL-6を抑える®アクテムラは関節リュウマチ、新型コロナ。他にアレルギー反応に関するサイトカイン（IL4、IL5、IL13）®デュピクセントは喘息、アトピー性皮膚炎、好酸球性炎症。アレルゲン免疫療法はアレルゲンを少量ずつ取り入れて鳴らすアレルゲン免疫療法がある。®シダキュア、ミテキュア
 

三叉神経痛（第Ⅲ枝）

三叉神経は一部が咀嚼筋の運動枝として分布する以外は顔面の知覚の知覚の大部分を司どる。半月神経節を作ったのち３枝に分かれる。第１枝は眼神経であり上眼窩裂から眼窩に入り、眼窩の内容、前頭部、鼻腔の知覚を司る。第２枝は上顎神経となり蝶形骨大翼の正円孔を貫いて翼口蓋に入り、上顔面部の皮膚、口蓋および上顎部粘膜、歯肉、歯髄の知覚を司る。第３枝は下顎神経となり運動性線維とともに卵円孔を通って側頭眼窩に現れ、頬部、側頭部、オトガイ部、舌、下唇、歯肉、歯髄に分布する。一方顔面皮下には眼窩上切痕から前頭神経が、眼窩下孔から眼窩下神経、頬骨の小穴から頬骨神経がオトガイ孔からオトガイ神経が顎関節の後ろから上方へ耳介側頭神経がそれぞれ皮膚に分布している。【原因】末梢の顎や歯の問題ではなく頭蓋内深部において三叉神経が脳幹に入る直前で三叉神経が動脈（上脳動脈）などによって物理的に圧迫されることにある。この圧迫により神経の過敏化（脱髄）異常な痛みのシグナルが脳に伝授される。【診断】MRI【治療】①内科的治療は投薬である。カルバマゼピン®テグレトールが第一選択薬。神経細胞のNAチャネル遮断し神経の異常な昂奮を強力に抑え込む。副作用として眠き、ふらつき、めまいがある。②神経ブロック・・・三叉神経の末梢枝神経節に対してリドカイン注入、高周波熱凝固療法により神経線維を意図的に遮断することで痛みの伝達を断つ方法である。再発が起こるのと顔面のしびれが来る。【放射線治療】γナイフ【外科的治療】微小血管減圧術（MVD）・・・耳介後方の乳様突起後縁付近で開頭し三叉神経から動脈を物理的に分離することで三叉神経への圧迫を解除する方法である。聴神経への影響がある。他には突発性三叉神経痛に対しての神経内剥離手術がある。三叉神経の神経束を数本分離する方法である。痺れ感覚障害が出現するリスクがある。

 

マウスプレートの長期使用の危険性

マウスピースは矯正後の保定や歯ぎしりや食いしばりあるいは顎関節症で用いられることが多いがあくまでも歯と顎を守るものでそれ以外何物でもない。要するに夜間装着しているときだけ歯と顎をガードしていて症状は最初は治るかもしれませんが疾患は治りません。長期装着となると次のようなことが起きる可能性が起きる。夜は装着し昼は外すため筋肉の賦活のため咬合不全が起こりやすい。例えば下顎の奥歯が欠けたり、自律神経の乱れ、睡眠障害、顔のひずみ、顔のむくみ、耳鳴り、頭痛、歯槽骨の吸収により歯根の露出、口内炎などが起こる可能性がある。矯正後の保定用のマウスピースもおそらく外すようになると後戻りも起こるようになる。部分的なインナープレートが望ましい。これなら外す必要もないしワイヤーを内側に保定用として永久につけておく方が後戻りは少ない。

上顎嚢胞（非歯原性）

顎嚢胞は顎の発生時に上皮組織が骨縫合部に上皮組織が骨縫合部に迷入したりあるいは顎骨内で歯胚形成時に上皮組織が遺残したり、上顎洞の根治手術時の手術傷に歯肉又上顎洞粘膜が入り込んだリした局所に感染あるいは炎症が介入すると発症する。嚢胞は内層が上皮細胞からなり、外層を結合組織が取り巻き、嚢胞壁には血清用の内容物が停滞している。内用液の成分値は血清のそれと値を異にする。内容成分のうち低分量の蛋白質が増量する（コレステリン結晶）と嚢胞壁の内圧が亢進し嚢胞が感染すると嚢胞壁の成分の透過性が変わりタンパク質がさらに増量して周囲の骨を圧迫吸収して嚢胞が増大するとされていた。最近は嚢胞壁にアラキドン酸代謝物質特にプロスタグランジンE2が生成し、周囲骨の破骨細胞に作用し骨芽が吸収し嚢胞が増大すという報告がある。嚢胞壁の感染により嚢胞壁のPGE2の生成が増す。嚢胞壁の処置は①内圧を減圧する②嚢胞空の感染を消去する③嚢胞壁を摘出する。嚢胞が感染している場合の治療法はこの菌に対する抗生剤（マクロライド系）を処方する。これによって嚢胞外の感染は改善できるが嚢胞内の感染の消炎は多少感染されないことがある。嚢胞の感染を抑制すると嚢胞壁の性状が改善し嚢胞壁の除去を行う。（適応症）まず歯との関係を観察する。歯が未萌出であり骨の膨隆があれば濾胞性歯嚢胞、歯が虫歯であったり歯内療法の履歴があれば歯根嚢胞、歯にまったく関係なければ裂隙製の嚢胞（ニッチ嚢胞）上顎洞の根治術があれば術後性上顎嚢胞（POKZ）下顎であればエナメル上皮腫が疑われる。（前処置）巨大な嚢胞は嚢胞腔の大きさは縮小する。嚢胞内は流動性なので咬合不全があると片咀嚼なりがちであるので咬合不全を治して片咀嚼を治す。両側性平衡咬合の変形にする（咬合性外傷が臼歯部で起こらないような理想咬合にする）（術式）①閉鎖法（PartschⅡ法）比較的小さい嚢胞で嚢胞壁を全摘する。歯根嚢胞など。基本唇側からアプローチする。②副腔形成法（PartschⅠ）嚢胞の大きい場合に適用する。嚢胞壁の内層が上皮性細胞層からなるという理由から一部を開窓し嚢胞壁と口腔粘膜を縫合する方法である。開窓は通常口蓋側はとらず頬側からアプローチするのが原則である。嚢胞壁の上皮細胞が腺毛上皮細胞からなる場合も術後1週間で化生し扁平上皮になる。POKZの症例にみられる。かなりの日数を伴う。