広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

１の②痛みを理解するための基礎的知識

【一回だけの痛みの役割は警告反応だ】痛みを考えるには火傷を起こす熱の侵害刺激、押しピンを踏む、ものにぶつかる、包丁で指を切るなどの機械的（物理的）な刺激、心筋梗塞のように虚血によって体内で産生されるる化学物質で引き起こされる化学的な侵害刺激などがあります。痛みがどのように発生し脳に伝えられ、認識されるかに浮いて最初に記載したのはデカルトである。皮膚に伝えられた侵害刺激は脊髄に伝えられ緊急の場合は脊髄から直ちに筋肉に指令を出して危険から逃れたり危険なものを除いたりします。同時にどこで何がおこっているかを知らせるために視床を経て大脳皮質の一部に伝えられて侵害情報が痛みと認識される。体性感覚にホムンクルスを表示しています。体性感覚野の表面に入ってくる情報量が多い口唇や手足指が多く描かれている。【慢性痛はそのものの役割が失われている】痛みは痛みが続く期間で分類されています。１）警告反応のあと痛みがなくなる一過性の生理的な痛み２）炎症反応や手術の後の痛みのように一定の期間で消失する急性痛、関節リュウマチや帯状疱疹後神経痛のように３か月続く慢性痛の３種類である。この中で急性痛は傷ついた組織や切れた血管から漏れた血液から様々な物質が出ています。これらの物質（PGなど）は痛みを伝える感覚神経の末端の侵害受容器に作用して痛みを起こします。血管が拡張して血流が増えることによって赤くなり熱が出て腫れる。いわゆる炎症反応である。炎症部位では痛みに感じやすくなる痛覚過敏反応だけでなく自発痛が起こります。歯痛（夜間痛）とか足をくじいた後歩くときに足に体重がかかりよる寝られんようになるのが自発痛である。侵害情報は皮下の炎症部位から脊髄を通って大脳に伝えられ痛みとして認識されます。痛みは頭痛、四十型、腰痛、関節痛、神経痛、筋肉痛などがあり部位によってさまざまな呼び名があります。『体性痛』と呼ばれてます。歯痛や頭痛は舌や顔面の知覚を担う三叉神経を介して延髄を経て大脳皮質伝えられます。顔や頬部や菓子を支配する神経は三叉神経痛、肋間神経痛、座骨神経痛と呼ばれています。【慢性腰痛歯大脳の記憶が原因】日本人で一番多い痛みは腰痛です。半数が３か月以上の腰痛、慢性腰痛に悩ませています。急性腰痛は目に見えない
緒とした神経の圧迫・断裂や炎症反応、あるいはそれまでに蓄積した疲労で起こるので画像検査しても異常が見つからない。腰の骨は５つの椎骨からなり椎骨の全部の間には椎間板があり椎間板が後ろ側に飛び出して神経を圧迫するのが椎間板ヘルニアである。脊髄の通り道が狭くなる脊柱管狭窄症や椎骨が圧迫骨折する骨粗しょう症も強い腰痛が起こります。しかし慢性腰痛の場合は検査しても原因はわからないとされてます。最近は検査で異常が見つからない慢性腰痛は再発すのではないかという不安やストレスなど心の問題がかかわっていることがわかってます。【肩こりは腰痛と同じ骨、筋肉、血管、神経による痛み】日本人に多いからだの悩みは腰痛と肩こりで女性が肩こりの一番の悩みです。首には８つの頸椎があり第一頸椎が環椎で第二頸椎が軸椎と言われ咽仏です。首の付け根から肩甲骨を覆っている表面にある一番大きな筋肉は僧帽筋である。筋肉の中には血管や神経が走っています。同じ姿勢を長くとり続けたり、ストレスを加えたりすると僧帽筋をはじめとして肩の筋肉が引っ張られた状態が続き、血流の流れが悪くなり、老廃物の流れが悪くなります。さらに神経が圧迫され、肩が強ばったり不快感や痛みが生じるいわゆる肩こり状態になります。一般的に女性の方が筋肉量少ないため、肩が張った状態になりやすく、基礎代謝による熱の発生が少ないことが女性に肩こりが多い要因と考えられている。【加齢で増加する帯状疱疹後神経痛】痛みは侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛大別される。原因、症状や消炎鎮痛薬の効果があるかないかで区別されています。①侵害受容性疼痛・・・火傷、切り傷、痛みを伴う発疹による帯状疱疹や歯痛など炎症反応に伴う炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛などがある。②神経障害性疼痛・・・けがによる神経の損傷、脊損、脳梗塞や脳出血などの脳血管障害後に生じる痛み、帯状疱疹後の神経痛。後者は難治性になることも少なくありません。肌着で触れることで強い痛みが生じるのは（異所痛「アロディニア」）【急性腹痛の多くは原因がわからない】皮膚や筋肉での（体性痛）と呼ばれるのに対し内臓と内臓を包む膜が刺激されて生じる痛みは（内臓痛）と呼ばれています。又内臓に痛みの原因があって内臓から離れた場所（皮膚）に生ずる痛みは（関連痛）と言います。狭心症では胸だけではなく左肩に痛みやしびれや左大臼歯の歯痛が生じます。急性虫垂炎の初期ではみぞおちに鈍い痛みの関連痛が生じます。内臓には一夜動きを知覚する感覚経路がなく腸が動いていることも感じません。内臓痛は体性痛と異なり広範で限局しないという特徴を持ってます。これが腹痛です。炎症がない胃や腸を切断するときも電磁波で加熱して癌組織を死滅させるときも痛みを感じません。しかし強く収縮したり結石や通過傷害により管腔が強く押し上げられれば急激に痛みが生じます。皮膚と異なり危険から逃れられない、危険物を自分の手足で除けない内臓にとって原因がなくならない限り痛みの警告を出し続ける内臓痛は命を守る重要なシグナルである。

①痛みとは？体性感覚が全身の感覚情報を集める

【誰もが体験しこれからも経験する痛み】末期がん患者が感じる２つの痛み・・・頭痛、歯痛、腹痛と様々な痛みを日常経験しますが病院に行くか鎮痛剤を飲むことでしばらく我慢すれば痛みは治まること知ってます。抗生物質のおかげで結核や感染症でなくなる方は減少しました。しかし現在は死因の第一位は癌です。がんの多くは転移し特に最近増加している乳がんや前立腺は高頻度で骨に転移します。その痛みは途方もないものもあり大抵は「緩和クリニック」にてモルヒネ等の鎮痛薬で８０％コントロールしていますが身体t的な痛みではなく心の痛みもあります。痛みには鎮痛剤が効く感覚的な側面と鎮痛薬が効かない情緒・感情的な側面があります。【痛みを理解するための基礎的知識】体性感覚が全体の感覚情報を集める。・・・現在は光、音、化学物質に対する鋭敏な受容器である眼、耳、鼻、舌、皮膚に対して視覚、聴覚、味覚、臭覚を特殊感覚と言い痛さ、温かさ、冷たさ、かゆみなど皮膚、筋肉、内臓で生じる感覚は体性感覚と呼ばれています。体性感覚は３つに分かれます。外受容、内受容、固有知覚に分類されています。（外受容）は触刺激、圧刺激、温刺激、冷刺激など体の外から受ける感覚である。体に危害や傷害を与えられる刺激で与えられる刺激で生じる痛みの感覚も含みます。（内受容）は内臓器官の機能や体の内部状態に関係する感覚で多くは意識されることはありません。運動したときの血中の酸素濃度やPHの変化を内受容器が感知して発汗、脈泊、血圧や呼吸など自律神経系によってコントロールしています。（固有知覚）は自分自身の四肢や頭部の位置、姿勢、筋肉の動きに関係する感覚である。これらの情報を集める感覚神経を出す神経細胞は背骨のうしろ側の出口にある（後根神経節）に存在する。内臓からの情報を脊髄に送る感覚神経は途中で交感神経節に枝を出し内臓の動きや分泌を調整する。固有知覚の情報は脊髄の前方にある運動ニューロンに送られ姿勢や筋肉の働きを調節してます。手や足などの皮膚における感覚は触点や圧点と名つけられた。その他温点、冷点、痛点がある。内受容は内臓で温度を感じることが出来るのは限られている。それは内臓がある体の深部は体温が一定にたもたれているので熱を感じる受容器は必要ないからである。しかし腸閉塞や腎結石では危険を知らせるために激しい痛みが生じます。胸やけや心筋梗塞で血流が途切れた時に産生される化学物質に敏感に反応して激しい痛みを引き起こす受容器が備わっている。固有感覚は四肢の位置や筋肉の緊張度合いを感じる筋肉や腱の受容器からの情報で自覚することはありません。脳の指令で手足を動かしますが激しい運動後に捻挫、骨折をして初めて筋肉や関節に痛みが生じます。脊髄は伝えられた情報を痛みとして脳に伝えるか伝えないかという門番の役割と痛み以外の感覚情報を脳のどこに送るかという振り分けの役割をはたしている。

分子生物学⑩細胞内シグナルNFκBの活性化

【転写因子NFκB】免疫・炎症反応で最も重要な転写因子はNFκBで炎症にかかわるほとんどの物質の遺伝発現の主役として働きます。NFκBが活性化するシグナル伝達物質経路は多数あります。【経路②抗原提示⇒NFκB経路】T細胞のTCRが抗原提示を受けて活性化するのはTyrk会合型受容体。抗原提示⇒Srcファミリー⇒ITAM（リン酸化）TCRならZap70（BCRならSyk）⇒PCL（ホスポリパーゼC）⇒DAG、IP３、Ca⇒PKC⇒IKK（IκBを分解）⇒NFκBが核内へ移動しやすいようにします。活性化したNFκBは細胞のサイトカイン産生、接着分子、遊走因子、細胞増殖またはアポトーシスなどすべての免疫・炎症反応の中心的な転写因子として働きます。一方途中でPLCの活性化からDAGはRasを活性化しMAPKカスケードもPI3Kの経路も促進します。さらにPLCの活性化はIP３⇒ＣＡ２＋も導き転写因子ＮＦＡＴを誘導する。【ＬＰＳ抗原⇒NFκB経路】細菌のLPS抗原（リポ多糖）⇒TLR4⇒アダプター蛋白⇒IRAK⇒TRAF⇒TAK１などが次々リン酸化される。TAK１はIKk（IκBキナーゼ）を活性化してNFκKの活性化を誘導したりMAPKKｋとしてＭＡＰＫカスケードを活性化する。NFκB活性によりアポトーシス関連因子も多く発現する。そのため炎症性物質を産生した細胞は死にゆく傾向が強い。【EGF⇒APー１経路】EGF受容体型TyrKが刺激されるとGrb2⇒SOS⇒Ras⇒MAPKカスケード⇒AP-1（転写因子）⇒PI3K⇒Rho活性化⇒細胞の骨格変形、遊走を制御する経路。


 

分子生物学⑨細胞内シグナル種々のシグナル伝達物質

【SH2ドメインを持つ蛋白】SH2ドメインとはリン酸化されたチロシンを認識するセンサーでSH2ドメインを持つ蛋白は積極的にそのリン酸をもらいに行くことが出来る。活性化した受容体の周辺に自ら活性化されに集まっていく。STAT,SrcファミリーTyK,PCL（ホスホリパーゼC、PI3キナーゼ、Grb2【アダプター蛋白】活性化された受容体の周辺に「キナーゼとなる他の蛋白」を引っ張って集める力を持つ蛋白でGrb2とMyD88がその代表です。いくつかの蛋白が集まって複合体を作ることで下流の蛋白を活性化できるパターンが多い。【低分子量G蛋白】G蛋白受容体のG蛋白と機能は同じである。分子量が小さい。酵素として働く。RasはMAPKを活性化して細胞の増殖・分化を制御する。Rhoは細胞骨格や接着分子の制御、遊走に重要。【セカンドメッセンジャー】蛋白以外の小さい分子でシグナル伝達にかかわるもの総称である。PI化合物（PIP3、IP3）、Ca、ｃＡＭＰ、ＤＡＧでこれらが蛋白と結合することで活性化させます。特にＰＬＣ（ホスホリパーゼＣ）はＤＡＧとＩＰ３（イシリトール３リン酸）に分解する。ＩＰ３はＣＡ２＋を上昇させる。ＤＡＧはプロテインキナーゼＣを活性化させることでＮＦκＢを導いたりＲａｓ活性因子を刺激してＭＡＰＫカスケードを活性化させる。

 

分子生物学⑧T細胞分化におけるSTATの役割

STAT・・・シグナル伝達と転写因子の２つの働きを持つ蛋白。細胞の分化・増殖を制御する。
【経路１サイトカイン⇒STAT】転写因子STATの活性化⇒TyrK会合型受容体⇒JAK（Tyrk）の活性化⇒STATの活性化。STATは「シグナル伝達」と「転写の活性化（転写因子）」の２つの働きを持つ蛋白である。一般的には受容体からのシグナルはキナーゼやアダプター蛋白によって次次に蛋白が活性化（リン酸化）され最終的には転写因子によって転写が制御されますがSTATを介するシグナル伝達ではこの過程がSTAT単独で可能となるので他の経路より仕事が速くなります。STATは１～６までありそれぞれの活性化が細胞の分化・増殖を制御します。TH1への分化に重要な転写因子はSTAT４とTBet（IFN-γ、IL12）TH2への分化はSTAT６とGATA３（IL4、PGE2）TH17の分化にはSTAT３とRORγt（TGF-β、IL6、IL２３）、Treg細胞にはSTAＴ５Ｆｏｘｐ３（ＴＧＦβ）

上顎洞粘液嚢胞

上顎洞粘液嚢胞は液体をためた袋上の病変（嚢胞）（mucocele）できた状態である。嚢胞の中は透明～黄色の液体ややや粘り気のある液体が溜まっている状態である。【原因】①原発性・・・副鼻腔の粘膜が慢性的に炎症を起こし粘膜の中にある「粘液腺」の出口が詰まることにより起こる。その部分が風船のように膨らみ液体が溜まって嚢胞になります。②術後性・・・１上顎洞根治手術後の数年後に上顎洞に嚢胞が出来る場合（ＰＯＫＺ）２顔面外傷後・・・交通事故や転倒などで顔面骨折した後骨のずれや傷跡がきっかけで嚢胞が出来る。３歯科治療後・・・数年になっtr嚢胞が見つかることがあります。【症状】頭痛、頬や目の下、額の痛み・重さ、顔面の腫れや違和感、歯の痛み、片側の鼻つまり、鼻水【治療】Ａ症状がほとんどなく小さい嚢胞⇒定期的な経過観察。副鼻腔が元のように通気・排出できるようにすることが目的。Ｂ薬物治療、穿刺吸引Ｃ内視鏡下副鼻腔手術（ＥＳＳ）・・・鼻から内視鏡と細い器具を挿入して副鼻腔に到達さえる。嚢胞の壁を開放し中身を排出しやすくしたり場合によっては嚢胞壁の一部を切除する。副鼻腔炎をともなっているときは他の副鼻腔も広く開放し空気の通りと排出をよくするように手術します。




 

分子生物学⑦細胞内シグナル　細胞増殖・アポトーシス制御（転写因子とは？）

【遺伝子発現】DNAに記録されている遺伝情報はDNAの複製により子孫に伝えられていきます。その一方で、遺伝情報はDNAからRNAへとコピー「転写」されさらにNNAから蛋白へと「翻訳」されることによって蛋白機能が実現されていきます。このように蛋白が合成されることを「遺伝子発現」という。その特定の遺伝子から転写を進めるのが「転写因子」と呼ばれている蛋白である。【MAPKカスケード（マップキナーゼカスケード）】シグナル伝達でよく登場する一連の流れのことです。MAPKKKがMAPKKを活性化しMAPKKはMAPKを活性化する。これらはシグナル伝達物質である。MAPKKKはセリンスレオニンキナーゼでMAPKKはスレオニン、チロシン両方をリン酸化する。MAPKは細胞の増殖・分化あるいは逆にアポトーシスといった細胞の制御するシグナル蛋白でERK、P38、JNKの３つがある。最終的にFosとJunの複合体であるAP-1という転写因子を活性化します。

分子生物学⑥細胞内シグナル受容体の種類と活性化

シグナル伝達の入り口である受容体の種類
①受容体型チロシンキナーゼ（増殖因子受容体）・・・受容体そのものがチロシンキナーゼ（TyrK）のドメインを持つ受容体。リガンドの結合によって２つの受容体が近づくことによって細胞内のTyrKドメインが互いにチロシン残基をリン酸化しあい活性化が始まります。リガンドの結合によって受容体がクロスリンクされ近づいて二量体になることで活性化が始まるパターンが多いです。EGF（上皮増殖因子）VEGF(血管内皮増殖因子）PDGF（血小板由来増殖因子）IGF（インシュリン様成長因子）及びインシュリンの受容体が分類され増殖因子受容体と呼ばれています。②チロシンキナーゼ会合型受容体・・・この受容体は自身はTyrK受容体は持ちません。その代わりに非受容体型TyrK型と結合しリガンドが結合するとそのTyrKが活性化されるという受容体です。活性の仕方は①と同じである。サイトカインの受容体はほとんどがこれです。JAKやSrcファミリーと呼ばれるTyrKと会合。ILやIFN、TNF、GM-CSF受容体。TCRやBCRも「スーパーファミリー受容体」と呼ばれこの分類です。③G蛋白共役型受容体・・・細長い分子が７回細胞膜を貫通しそこに３つのG蛋白が結合している受容体である。ケモカインやPGD２受容体がここで分類されます。【G蛋白】上流の受容体や活性因子によりGDP結合型G蛋白がリン酸化されGTP結合型になることで活性化する蛋白である。GDP結合時⇒OFF、GTP結合時⇒ONとして下流の酵素として働く。Ｇｓ、Ｇｉ、Gｑのサブクラスがある。Ｇｓはアデニル酸シクラーゼが効果器に働きセカンドメッセンジャーとして反応する（血管平滑筋弛緩、心筋収縮、血小板凝集抑制）。Giは抑制として働く。μ受容体とか。ＧｑはホスホリパーゼＣでＩＰ３（イシリトール３リン酸）⇒Ｃａ２＋を上昇させる。④ＩＬ１、ＴＬＲ４・・・ＩＬ１だけは他のＩＬの受容体と活性経路がｋｐｔｐなりＴＲＬと同じ経路です。



 

分子生物学⑤細胞内シグナル蛋白キナーゼ（活性化）

サイトカインなどがリガンドとして受容体に結合すると細胞はその刺激によってさまざまなアクションを起こします。増殖・分化であったりサイトカインの産生であったり、接着分子の発現、遊走、脱顆粒であったりアポトーシスなど免疫細胞の活動はほとんどすべてが何らかの受容体の刺激によって行われる。【細胞や蛋白の「活性化」とは何か？】細胞の膜やその中には受容体からの刺激を伝達するための蛋白（分子）がたくさんあります。その刺激の多くは「蛋白の一部がリン酸化される」ことによってその蛋白が酵素として機能を発揮し次の蛋白をリン酸化させるという刺激の伝導が行われている。活性化というのは機能が発揮できる状態になるという意味で細胞内の蛋白のリン酸化が次々に連動して刺激が伝わっていく状況を指しシグナル伝達の最終目的は遺伝子の転写遺伝子を活性化しある目的の遺伝子を発現させることで細胞の機能を実現させることです。【セリンスレオニンキナーゼとチロシンキナーゼ】キナーゼとはリン酸化酵素（蛋白）のことで細胞はその機能のために細胞内蛋白のリン酸化を繰り返しています。キナーゼも酵素蛋白だからリン酸化、脱リン酸化によってON/OFF調節を受けます。細胞内蛋白の３０％以上がキナーゼによるリン酸化を受け細胞内のさまざまなシグナル伝達や代謝の調節因子として機能しています。キナーゼはアミノ酸分子のうち９９％がセリンスレオニンキナーゼで残りはチロシンキナーゼ（TyrK）です。ですがTyrKの方が細胞の働きにとって重要な場合が多い。TyrKの機能異常が病気の原因になることが多い。TyrKは癌の移動や増殖（EGF）、アポトーシスの調節に関与することが解明されており特定のTyrKの阻害により癌の増殖を抑える「分子標的薬」が使われている。非小細胞がんに使われているゲフェチニブ®イレッサはTyrk阻害薬である。慢性骨髄性に対するイマチニブ（BCR-ABL阻害薬）はチロシンキナーゼ阻害薬です。
 

④分子生物学細胞移動のメカニズム

「炎症が始まり、好中球が炎症局所に遊走する」過程を分子生物学的に説明します。【血管の拡張が血流を遅くする】炎症はマクロファージが炎症性サイトカイン（IL1、IL6、TNFα）やケモカインCXCL８を産生するところから始まる。これらのサイトカインの多くは血管内皮細胞を活性化する作用を持っている。感染細胞に存在する種々の細胞から産出される脂質メディエーターも血管内皮細胞を活性化する。これらの作用より拡張して太くなった血管の血流はいつもより流れが遅くなります。そして血管内皮細胞は炎症性サイトカインにより活性化するとP/Eセクレチン、ICANー１といった接着分子を表面発現します。以上から血管の中を流れる好中球はスピードが緩まり、血管内皮細胞に接着しやすい状況になります。【ローリングからトランスマイグレーションへ】流れが遅くなった好中球が初めに血管内皮に結合するには好中球のリガンドであるシアリルLewsｘが血管内皮細胞状のP/Eセクレチンに結合する。しっかり結合するのではなく転がっている状態です。これを「ローリング」と呼ばれます。次に転がりながらだんだんスピードが落ちた好中球はαLβ２やαMといった接着分子で血管内皮のICAMー１としっかり結合します。静止した好中球はケモカインの誘導により（透過性の亢進した）血管内皮細胞の隙間から血管外へ抜け出そうとしています。この過程は「トランスマイグレーション（血管内皮細胞間移行）」という。血管を抜けた好中球は濃度勾配に従って局所炎症に遊走していきます。【細胞移動の誘導はさまざまな分野で重要】細胞が移動するメカニズムはサイトカイン、ケモカインおよび接着分子により制御されています。好酸球の移動、リンパ球のホーミングあるいは癌細胞のすべての細胞の移動に対してサイトカイン、ケモカイン、接着分子は重要な役割を果たしている。