広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

③がん化学療法中の患者の口腔管理の考え方

【歯科処置を行なうにあたって】骨髄療法を伴う癌治療を繰り返し行う癌治療で腫瘍細胞数と正常白血球の推移は１クール打つごとに腫瘍細胞は減り続けるが白血球は減ると又増える。その最下点のことを（nadir）といいます。造血能が低下し白血球や血小板数が最低値となっている状態をさします。nadirから血液像が回復し、次の化学療法開始まであるいは白血球数や血小板数が低下するまでの間が積極的に歯科治療を行う期間となります。
【歯性病巣感染の除去を目的とした歯科治療が困難な場合】可能な限りX線による口腔内の評価は行っておくべきである。口腔内感染巣の関与を知るために重要な判断材料になります。nadirの時期の感染の急性化にあたっては白血球数が低下しているので炎症所見に乏しく視診上見落としやすい状況にあります。又顎骨壊死のリスクがある薬剤が使用されている場合もX線を撮影しておくと場所がわかります。
【易感染期の口腔管理】易感染期の対応は口腔衛生指導がメインとなり主に慢性の辺縁性の歯周炎や智歯周囲炎を有しながらも骨髄抑制を伴う化学療法を受けている患者であればその急性化の予防の目的ともに口腔粘膜障害の発症、あるいはそれによる感染対策の一環としても口腔衛生管理を行う必要性があります。

 

②口腔粘膜炎以外の口腔有害事象（癌化学療法患者の口腔管理・口腔ケア）

【歯性感染（発熱性好中球減少症との関連）】・・・白血球減少期には発熱性好中球減少症（FN）が高頻度に発生します。FNは５００μL未満あるいは１０００μL未満で５００μＬ未満になる可能性ある状況下で1回の腋窩温が３７，５°以上の発熱が生じ薬剤熱、腫瘍熱、膠原病、アレルギーなどの発熱の原因が除外できる場合とされている。ＦＮ発症には複数の感染症が疑われ歯性感染単独との関連を考察するのに困難なケースが多いのですが中等度～重度の歯周炎の治療を行いＦＮが減少したケースもたくさん見受けられます。白血病のみならず骨髄抑制で白血病減少を伴う抗がん剤あるいは放射線治療全般において、歯性感染巣はＦＮの原因となりえます。
【薬剤関連顎骨壊死】・・・悪性腫瘍時の高カルシウム血症、多発性骨髄腫による骨病変および固形癌骨転移による骨病変、乳癌の溶骨性骨転移等の治療においてビスホスホネート製剤（®オンクラスト®テイロック®ビスフォナール®ゾメタ）が用いられるケースがあります。この治療の副作用である顎骨壊死について注意が喚起されてます。又「多発性骨髄腫による骨病変および固形癌骨転移による骨病変」を適応とするデノスマブ®ランマークも副作用に注意が必要である。施行前に化学療法と併用する場合は歯性病巣の除去、口腔管理が重要になります。又治療切除不能な進行、再発の結腸・直腸がんに対してベバシズマブ®アバスチンが用いられるがこのような抗ＶＥＧＦ抗体は創傷治癒が遅れることから投与患者の手術において休薬期間が設けられている。
【味覚障害】癌化学療法を受ける多くの患者が味覚障害を訴えることが多い。しかし３～４週間経つと味覚が戻ることが多い。味覚障害の要因は抗がん剤の細胞毒性が味蕾の細胞や末梢神経に影響したり、味蕾が味を感知するには水分が必要ですが抗がん剤の副作用である口腔乾燥によりそれが妨げられたりすることで発症しているものと考えられている。

①がん化学療法による口腔粘膜炎

がん化学治療では副作用として口腔粘膜の広範かつ重篤な糜爛を引き起こすことがあります。口腔粘膜障害への国際的な臨床ガイドラインの一つにMASCCが作成したものがあります。これによると大量化学療法や造血幹細胞移植治療を受ける患者の口腔粘膜障害発生率は１００％に至りその他の化学療法でも頻繁に起こる副作用とされています。口腔粘膜障害は骨髄抑制による白血球減少期と時期を同じくして発生し、感染の危険を高めます。骨髄抑制期に何らかの感染を併発した場合には多種多様の抗菌薬による治療が行われる結果、口腔内において常在菌が消失し日和見感染に関与する菌への菌交代現象が起こることがあります。口腔内にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌等の耐性菌が検出されることもあります。白血病や固形腫瘍に対する化学療法でも強い骨髄抑制や易感染状態を呈することがあります。原因は抗がん剤の直接的な細胞毒性によるものでありその過程においては細菌感染やサイトカインの過剰な放出による炎症の増幅機構もかかわっているものと考えられます。【口腔粘膜障害対策・粘膜保護】口腔用保湿剤やワセリンを使用して乾燥して傷つくなっている粘膜に歯などによる物理的な刺激で傷を作らせないような対策が必要です。一般的にはできた場合はステロイド剤が用いられますがカンジタが起こりやすく推奨されませんがmTOR障害薬エベロリムス®アフィニトールでは推奨されています。非常にシンプルですが口腔衛生状態を良好に保つことや粘膜保護を積極的に図ることが癌化学療法患者の口腔管理・口腔ケアとして有効です。




 

癌全身全身麻酔手術患者の口腔ケア・口腔管理

1⃣全身麻酔による合併症①全身麻酔後の周術期肺炎・・・全身麻酔による合併症で特筆すべきものは肺炎です。口腔内芽不衛生な状態で経口挿管を行った場合は口腔内の細菌が気管チューブによって気管内に押し込まれる可能性があります。さらに全身麻酔や人工呼吸管理中は筋弛緩薬によって咽」喉頭の運動機能、嚥下・咳嗽反射が消失します。気管チューブが介在するため、気道が常に開口状態となり長期の手術時間では気管チューブを伝わって口腔・咽頭の多くの細菌を含む分泌物や逆流した胃内容物が気管に侵入しやすい状態となります。術直後で麻酔薬の影響下にある患者が嘔吐すれば嘔吐物が気管から肺に入ってしまうことがあります（誤嚥性肺炎）。②手術内容による肺炎リスク・・・頭頚部がんの手術では術後の咽喉頭浮腫が落ち着き、嚥下機能が回復するまで気管切開を行い、気管カニューレを挿入します。一般的には術後数か月はカフ付きの気管カニューレを使用し徐々にスピーチカニューレ、カニューレ抜去というように徐々に移行していきます。食道がんの手術ま侵襲が大きく反回神経を損傷する可能性があり誤嚥性肺炎を起こしやすくなります（３２，２％）。術前に口腔ケアを行っていれば6％に下がります。それ以外では高齢者で多くの基礎疾患を抱えた患者や侵襲の大きな長時間の手術を受けた場合、術後の様態によっては気管チューブを抜管せずICUで人工呼吸器を装着し全身管理を行うことがあります。人工呼吸器関連肺炎（VAP）についてもケアが必要となります。VAPは「気管挿管または気管切開ご48時間以降の人工呼吸管理中に新たに発生した肺炎」挿管後96時間以内の早期VAPとそれ以降の晩期VAＰに分かれます。早期ＶＡＰは口腔、咽喉頭細菌叢が原因で晩期ＶＡＰｈａ菌交代によるグラム陰性桿菌やＭＲＳＡなどが原因になると言われてます。
2⃣口腔内の合併症①歯牙損傷・・・癌の手術に限らずすべての全身麻酔中に歯牙損傷が生じる場合があります。特に上顎前歯は損傷のリスクが高く歯周病で動揺がみられる場合は特に注意が必要である。喉頭がんの手術などで顕微鏡下喉頭微細手術（ラリンゴマイクロサージャリー）の際にはシーネを作って固定し歯牙の損傷のリスクを防ぐ必要があります。
3⃣全身麻酔患者の口腔管理①口腔衛生状態の改善・・・誤嚥性肺炎は口腔内細菌を含む分泌物の誤嚥が原因なのでその菌数を減らすことで予防できます。②動揺歯の評価・・・口腔内のクリーニングとともに重要なのが動揺歯の評価であります。問題となる歯が数本で隣在歯の動揺が少ない場合はエナメルボンディングによる固定を行いシーネを装着します。

癌治療における口腔ケア・口腔機能管理の必要性。口腔ケアのエビデンス

近年癌患者のの口腔ケアの重要性が認識されつつあります。口腔衛生管理に主眼をおいた口腔保健指導、口腔清掃、義歯清掃を中心とするケアであり、広義では狭義の口腔ケアに加え、口腔機能（咀嚼、構音、唾液分泌、摂食嚥下）の維持・回復に主眼をおいた予防、歯科治療、リハビリテーションのあらゆる段階を包括したケアです。【口腔ケアのエビデンス】誤嚥性肺炎の予防、発熱患者の予防、栄養状態の改善、摂食嚥下機能の改善、介護予防、感染予防、口臭予防。癌になる前に口腔内環境が癌の発生に関係している。歯磨きでがんリスク3割減。歯周病がある場合は癌に罹患する可能性が高い。特に発症リスクが高いのは肺癌、腎がん、膵がん、血液癌などがある。【手術療法における口腔ケアのエビデンス】ICUでの口腔ケアによってVAP発症を減少させることは広く知られている。食道がんでは口腔ケアによる術後肺炎予防効果がある。在院日数減少。【化学療法における口腔ケアのエビデンス】頭頚部癌、胃がん、大腸癌などの消化器系のレジメ、乳癌のレジメでは口腔粘膜炎の頻度が高い。（２０～５０％）。化学療法による白血球減少のため易感染となりヘルペスとかカンジタなどの感染もみられます。【頭頚部放射線治療における口腔ケアのエビデンス】放射線顎骨壊死（ＯＲＮ）は抜歯が原因。開口障害、口内炎（５－FU,との併用で９４％）、栄養不良、放射線齲歯、口腔乾燥（放射線治療後の９１，８％）、味覚障害（放射線治療後の７５，４％）（３０㏉以上）

③がん治療で汎用される薬剤

1⃣トポイソメラーゼ阻害薬・・・・DNAトポイソメラーゼは細胞核にある酵素である。DNAのねじれを修正する酵素である。DNAはトポイソメラーゼで切断されたのちDNAとこの酵素は共用結合を起こします。そして切断されたDNAの立体構造が適切に修正されたのちDNAは再度結合します。トポイソメラーゼ阻害薬は上記のDNAの切断ー再結合反応を阻害させることにより、細胞分裂を停止させ、結果的にアポトーシスを起こして細胞死に至らせる。Ⅰ型（TOPO1）は二重らせんの一方を遮断しⅡ型（TOPO２）は両方とも切断します。前者はイリノテカンは大腸癌や肺癌など。後者はエトポシド、アントラサイクリン系のドキソルビシン®アドリアマイシンはDNAに結合（インターカレーション）、ダウノルビシン、エピルビシン、アムルビシンなどがある。【副作用】骨髄抑制
2⃣白金化合物・・・DNA鎖に結合⇒DNA転写、複写できず⇒癌細胞縮小。G-G、G-Aに結合。第一世代シスプラチンなど。第二世代カルボプラチン、第三世代オキサリプラチン、大腸癌。【副作用】（骨髄抑制。）カルボプラチンは血小板減少。（嘔吐、嘔気。）５－HT３受容体拮抗薬®ガスモチンNK１拮抗薬アプレピタント。D２受容体拮抗薬®プリンペラン®ナウゼリン（腎毒性）帆液による利尿。
3⃣代謝拮抗薬・・・抗がん剤のなかで主に細胞内の酵素に作用してDNA,RNAといった核酸の代謝経路を阻害する薬剤を代謝拮抗薬といいます。葉酸代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、プリン代謝拮抗薬。
①葉酸代謝拮抗薬・・・・葉酸⇒ジヒドロ葉酸⇒テトラヒドロ葉酸⇒DNA合成®メトトレキサート、ホリナートCA（MTX副作用予防）ジヒドロ葉酸還元酵素阻害,ペメトレキセド
②プリン代謝拮抗薬・・・６－メルカトプリン（チオイノシン酸）アデニン、グアニンになれずDNA合成複写阻害。白血病の治療
③ピリミジン系代謝拮抗薬・・・５－FUはピリミジン代謝拮抗薬の代表的な薬剤。５－FUは体内で５－ＦｄＵＭＰに変換されこれがＤＮＡ合成に必要なチミジル酸合成酵素（ＴＳ）と結合することによりｄＵＭＰ⇒チミジル酸⇒ＤＮＡ合成阻害。
テガフール、カペシタビン®ゼローダ、ＴＳ－１（５－FU,ギメラシル、オテラシル）。【副作用】骨髄抑制、間質性肺炎、肝障害、腎障害
シチジン系・・・シタラビン⇒AraーCTPシタラビン３リン酸でDNAポリメラーゼ、ゲムシタビン⇒ｄＦｄーＣＴＰジフルオロシチジン３リン酸でＤＮＡに取り込まれＤＮＡ合成阻害。
4⃣微小管阻害薬・・・ビンカアルカロイド系ビンクリスチン。チュブリンの重合を阻害し微小管の崩壊。タキサン系パクリタキセル、ドタタキセル。チュブリンの脱重合を阻害して微小管の伸張に向かわせる。【副作用】神経障害
5⃣アルキル化剤・・・シクロホスファミド®エンドキサン。ＤＮＡと強固に結合して（グアニン、アデニン）架橋を形成しDNA
複製を妨げる。【副作用】骨髄抑制
6⃣抗腫瘍性抗菌薬・・・ドキソルビシン®アドリアマイシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、アクチノマイシンD【副作用】間質性肺炎
7⃣分子標的薬・・・「癌細胞の特異的な標的分子に対する特異的な作用」
モノクローナル抗体と低分子化合物（標的分子は変異遺伝子か融合遺伝子産物であることが多い。）
（１）抗EGFR抗体・・・セツキシマブ、パニツムマブ　　　　EGFR阻害薬（小分子）ゲフィチニブ（非小細胞肺癌）
（２）HER2抗体・・・トラスツマブ、ベルツズマブ　　　　　HER2阻害薬ラパチ二ブ、エルロチ二ブ
（３）抗VEGF抗体・・・ベバシズマブ　抗VEGFR2抗体・・・ラムシルマブ　　VGEFR阻害薬アキシチニブ
（４）BDR-ABL阻害薬・・・チロキシナーゼ活性阻害薬・・・イマチニブ（慢性骨髄性白血病）ダサチニブ
（５）mTOR（エムトア）阻害薬・・・エベロリムス（セリン・スレオニンキナーゼ活性阻害）FKBPと結合。副作用】間質性肺炎
8⃣ホルモン療法・・・①ホルモンの放出を抑える②受容体ブロック③合成を抑える
①LH-RHアゴニスト・・・リュウプレリン、ゴセレリン
②受容体ブロック・・・抗エストロゲン・・・タモキシフェン　抗アンドロゲン薬フルタミド
③アロマターゼ阻害薬・・・アナストロゾール　　　　ＣＹＰ１７阻害薬・・・コレステロール⇒アンドロゲンを阻害アビラテロン
 

②癌患者を診る前に看護で用いられる口腔アセスメント

口腔内の評価、予防的介入を効果的に行うことにより、多職種で問題点を共有し、口腔内の有害事象の早期発見と症状悪化の抑制に努め癌治療計画の中断を最小限に抑えます。多職種で治療期間中の口腔内の維持管理・変化を継続的に観察していくには、口腔ケアアセスメントツールがあると統一した指標になります。【全身評価】（癌治療方針）、（全身状態）、（既往歴）の確認を行う。治療方針は根治的治療と緩和的治療に分けられそれぞれの目標の設定地点が異なるため設定に適した介入が必要となります。全身状態は頭頚部のPSスケールは会食・食事内容・会話の明瞭度で評価します。既往歴では脳血管障害や糖尿病などは易感染性や止血困難など注意が必要である。臨床検査データーや服用薬を調べケアの妨げになる要因が存在しないか確認します。【口腔内評価】病態進行度アセスメント、放射線口腔アセスメント、緩和医療口腔アセスメントに分けられます。(口腔内衛生状態）口腔管理の不備により術後合併症・粘膜炎から感染リスクが上昇するためプラーク・歯石の付着やブラッシング回数、口臭の有無があるかを確認します。（歯の植立状態）口腔内に高度動揺歯、易脱離の補綴物がないか確認します。誤飲の可能性があるため除去または固定の必要性あり。歯肉に排膿がある場合は化学療法により歯性感染症のリスクが高まるため注意します。（粘膜の評価）口内炎は化学療法、放射線療法により多く出現するので注意する。（味覚）化学療法、放射線療法により味蕾の閾値の変化やダメージを受け味覚障害が出現します。（口腔乾燥）治療によって唾液線腺房細胞がダメージを受け唾液の分泌量が低下する場合があります。脱水や全身状態の悪化によって口腔乾燥があるかないか観察します。（開口量）治療後創部痛や組織線維化により開口量の減少が考えられる。（嚥下状態）意識レベルや残存している摂食嚥下の機能を十分に理解し、口腔ケアによる誤嚥の可能性を踏まえ安全な姿勢を保持できるかを評価します。

 

味覚障害と舌痛症

【味覚障害】の原因は①食べ物が口腔内で咀嚼されることにより味味覚が唾液と混じる。味物質が唾液に溶けて味蕾の深部まで運ばれる。③味蕾の味覚受容体からシナプスを経て、延髄の孤束核の神経細胞に伝わる。④孤束核から視床の神経細胞に伝わる。⑤視床から大脳皮質に伝わる。ほとんどの味覚障害はこれらの生理機構が十分に機能しないことが考えられる。咀嚼不足、唾液の分泌低下、味蕾の機能異常である。具体的には味細胞は寿命が短いためビタミンや亜鉛や鉄などの不足による味覚障害が生じやすい。唾液の分泌低下や抗ヒスタミン、抗てんかん薬、βブロッカー、CA拮抗薬、抗コリン薬、抗うつ薬、抗不安薬など薬剤性の口腔乾燥からも起こりやすい。さらに糖尿病性神経障害や中枢神経系の異常も味覚障害に関与している可能性があります。それに対して【舌痛症】hは「口腔内灼熱症候群（バーニングマウス症候群）」と同じ病態です。「口の中のヒリヒリとした痛みまたはピリピリした不快な異常感覚が1日に2時間以上で3か月以上にわたって連日繰り返し明らかな原因疾患を認めない病態」です。舌痛症の患者さんはしばしば不安やうつを伴っていてこのため睡眠障害を訴えることはありますが痛みで睡眠できないあるいは痛みで目が覚めるということはありません。心理社会的なストレスと密接な関係があることがわかっています。自覚される痛みの性質は持続性で焼けるような（ピリピリ）痛みであったり差すような痛みであったり（ちくちく、ずきずき）と表現される場合もあります。舌の先に多く、下側に多い。口腔乾燥を伴っており、これに伴って味覚障害を伴っている人も少なくありません。口呼吸や唾液の分泌を抑制する薬剤の服用やストレスとの関係があります。口の中が乾燥すると舌や歯肉の粘膜は炎症を起こして痛みを感じるようになります。このような炎症を起こした粘膜は刺激に敏感で辛味や塩味などの味刺激にも過敏になります。舌や歯肉の機械的な刺激にも過敏になって食事がとりにくくなります。男性女性比は１：10で特に閉経後の女性の有病率は１２％～１８％です。舌痛症患者は味を感じる味蕾が消失しており味蕾に至る細い神経線維が著しく少なくなっていることが示されました。このことも舌に分布する鼓索神経という感覚神経の機能異常を示唆するものです。このように口の中の神経の形態および機能に障害がみられることから「神経障害性疼痛」という神経自体の障害に基づく病変ではないかともいわれています。

癌患者を診る前に①臨床検査値

癌と歯科治療の関係を考えるにあたって、治療時期との関係、癌の治療状況、癌治療の副作用などを含めて問診によるリスク評価が重要です。癌と歯科治療における臨床検査は癌の病状に関する情報を収集し、癌診療と歯科治療がお互いに円満に進むために必要である。【癌診療で知っておきたい臨床検査】①白血球炎症の亢進↑抵抗力の低下↓４０００～９０００／UL②Hb・・貧血強い↓男１３～１７女１２～１５g／㎗③血小板・・止血異常１２万～３５万／UL④血液像・・・好中球減少すると抵抗力が弱い。好中球４０～６０％。⑤ＡＳＴ、ＡＬＴ・・・↑は悪化。肝細胞の評価。AST８～４０ALT4～３３IU/L⑥ALP肝臓や胆道。骨の評価↑は悪化３０～１３０IU/L⑦総ビリルビン・・・肝臓や胆道の障害を見る。↑悪化０，２～１，０ｍｇ／㎗⑧アルブミン・・・栄養状態の評価。↓悪化⑨ＢＵＮ・・・腎機能の評価。↑は悪化。8~20mg/㎗⑩クレアチニン・・・腎機能の評価。↑は悪化。男０．７～１．３mg/㎗女０．６～１．０mg/㎗。⑪Na・・・下がりすぎると意識障害。１３７～１４７mEq／L⑫K・・・上がりすぎは注意。３．５～５．０⑬Ca・・・多くなると意識障害。４．２～５．２mEq／L⑭CRP炎症反応。↑は炎症の亢進０、３mg/㎗。
【癌化学療法】１骨髄抑制・・・白血球減少は易感染状態になるので抜歯や歯肉炎下の歯石除去、局所麻酔を要する治療は避ける。２肝機能障害３腎機能障害。シスプラチンなどプラチナ製剤や分子標的薬は腎機能に影響を及ぼします。癌による高CA血症などがあります。【腫瘍マーカー】腫瘍マーカーとは癌細胞が血中や尿中に産生する特異な物質を測定することで癌の有無、進展度、再発や転移の有無を測定する指標です。CEA・・・大腸癌、胃がん、すい臓がんCA-19-9・・・大腸癌、胃がん、すい臓がん、胆道癌AFP・・・肝細胞癌PSA・・・前立腺がんSCC抗原・・・子宮頸がん、肺がん、食道がん頭頚部癌などの扁平上皮癌。

 

⑬膀胱がん

膀胱癌は人口１０万人当たり１０人程度の発症率です。早期より血尿が出やすく悪性度の低い乳頭状癌と呼ばれるものが多いため比較的死亡率の低い癌です。尿路癌の中で（腎盂、尿管、膀胱）の中で膀胱がんが全体の約半数を占めます。【性差、年齢】６０以降で４：１で男性が多い。【原因】喫煙、染料従事者【症状】早期より症状が出やすい。血尿、頻尿、排尿痛など膀胱炎症状が2大症状。８０％無症状血尿。あとは膀胱炎症状。【診断】膀胱鏡検査。確定診断は膀胱粘膜生検。CTや胸部X線、腹部のエコー。【治療】①経尿道的膀胱腫瘍切除手術・・・表在的（粘膜、粘膜上皮）の膀胱がんが適応。②膀胱全摘手術・・・・筋層まで浸潤すると骨盤内リンパ節郭清と膀胱の摘出。前立腺、精嚢摘出。尿路再建（回腸導管造設術）、腸管を利用した新膀胱造設術。【放射線治療】浸潤性の膀胱癌【化学療法】転移のある進行した癌はM-VAC（メトトレキサート、ビンクリスチン、アドリアマイシン、シスプラチンなど）転移がない膀胱がんでも筋層以上は術後の再発や遠隔転移の予防に化学療法を用いることがあります。【膀胱内注入法】膀胱内に上皮内癌や多数の乳頭状癌のある場合はBCGや抗ガン剤を注入することがある。外来で週に一度の注入を数回行うことがあります。