広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

自律神経とは？

【細胞を守る仕組み】「内部環境の恒常性の維持こそ生命維持の基本である」。内部環境とは細胞を囲む環境のことで外部環境は人体を囲む環境のことである。細胞と細胞の間を埋めているのが細胞外液である。血漿と間質液であり細胞内液は細胞に含まれている。細胞外液は血液、リンパ液など含まれ栄養分、酸素、ミネラル、老廃物や二酸化炭素など多くの物質が含まれている。細胞外液は細胞が活動するための材料のすべてを供給しいらなくなったら回収する。体内の水分は体重の６割を占めそのうち３分の１が細胞外液である。【体内環境はリズムがある】血圧や心拍数、体温、血中カテコールアミンは日中は高く夜間は低くなる。副腎皮質ホルモンは早朝高い。【自律神経系の分類】体性神経系（感覚神経・運動神経）は求心性神経（末梢⇒中枢）と遠心性神経(中枢⇒末梢）に分けられる。交感神経と副交感神経は遠心性神経で自律神経系の求心性神経にあたるのが「内臓求心性線維」である。「胃が痛い」や「お腹が空いた」である。【遠心性神経はどこにつながっているか？】運動神経につながっているのが横紋骨格筋（随意筋）。自律神経は平滑筋と心筋。（不随筋）【遠心性神経から筋肉までの接続の仕方が違う】交感神経は脊髄の胸髄、腰髄で副交感神経は中脳、橋、延髄あるいは延髄から出ている。目的地まで乗り換えなしが運動神経。交感神経は自律神経節を挟んで節前は短く節後は長い。副交感神経は節前は長く節後は短い。神経接続の発散が交感神経で収束が副交感神経である。【神経伝達物質と受容体】体性神経系の運動神経は脳や脊髄から出て骨格筋につながっており神経伝達物質はアセチルコリンで受容体はニコチン受容体です。自律神経系の節前神経からシナプスにむけて放出されている神経伝達物質もアセチルコリンで受容体はニコチン受容体です。副交感神経の節後神経からもアセチルコリン出ているが受容体はムスカリン受容体である。それに対して交感神経の節後神経から出ているのはノルアドレナリンである。こちらはα１α２受容体とβ１β２β３とあります。【自律神経を働きを促す植物】それはヤボランジという植物でピロカルピンが含まれていてそれが副交感神経の働きを抑える作用があり心拍数を抑える作用があるがそれに拮抗しているのがアトロピンであり抗コリン薬である。【二重支配と拮抗支配】自律神経の大きな特徴が『二重支配』と『拮抗支配』である。二重支配は一つの臓器に交感神経と副交感神経の両方がつながっているということです。又交感神経と副交感神経が一つの臓器に関して相反する作用を示すことを拮抗作用という。バランスをとっているのです。【自律神経のバランス】自律神経が休みなく活動していることを緊張性支配（トーヌス）といい特徴の一つである。交感神経の電気活動が増えると心臓の機能は上がり心拍は増える。一方交感神経の電気活動が減ると心臓の機能は下がり心拍は下がります。胃の調節も同じです。片方の神経だけで調節できるなら交感神経と副交感神経の両方は必要ないかもしれませんが日常生活で立ち上がったり座ったりと常に体の状態は変化しているので交感m神経と副交感神経の両方の神経で臓器を調節した方が巧妙な微調整がしやすい。これらの電気活動のバランスをとっているのは視床下部であり視床下部はストレスによる影響を受けているのでストレスがかかると内臓の働きに不具合が現れたりする。【二重支配の例外】汗腺立毛筋、副腎髄質、皮膚の血管など。皮膚の血管は電気活動が増えると収縮し減ると拡張する。【薬の副作用が生じるわけ】ノルアドレナリンが発見された２年後にα受容体、β受容体がみつけられた。β受容体の発見から１４年後β受容体遮断薬プロプラノロールが開発され高血圧の患者さんに用いられるようになった。（レニンの分泌も抑えられAT２が出なくなり血管の収縮を抑える作用あり）気管支喘息の人は禁忌であります。正確に言えば心臓はβ１で気管支はβ２です。喘息で高血圧はβ１ブロッカーを使う。アセチルコリンの場合は抗コリン薬が使われることが多い。
 

Treg細胞

【胸腺で成熟する特異なリンパ球】Tregが他のT細胞と違って大きく異なっている一つが胸腺において機能的に成熟した状態。【胸腺内で抗原にさらされて「正の選択」】通常のT細胞はナイーブT細胞として全身に存在し抗原にさらされて活性化T細胞になる。それからTh1Th2Th17などのヘルパーT細胞に分化して免疫の司令塔として機能を担うようになる。ところがTregは胸腺で胸腺で産生された段階で免疫系を抑えるという機能に特化したT細胞である。正常な胸腺は自己免疫疾患を起こす自己免疫性T細胞を産生しているがそうしたT細胞の活性化や増殖を抑制するTregもまた産生している。マウスの胸腺では胎生期からナイーブT細胞が産生されるがTregは遅れて生後３日以降にならないと産生されない。そのため生後３日ごろに胸腺を摘出すればTregの産生を阻止できる。通常自己免疫疾患の原因となる自己反応性T細胞はTregによって抑制されている。ところが胸腺摘出によりTregが産生されなくなると自己反応性T細胞が増殖、活性化され炎症反応などの免疫反応が起きる。これがマウスで生後３日の胸腺摘出で自己免疫疾患が起こるメカニズムである。人間では妊娠期の１４週ごろである。高齢になるとpTregの数が増えるのが長く生きているうちに様々な抗原にさらされているためだと考えられている。【Foxp３遺伝子を使わずにTregを作るには？】腸管において「特殊な条件下」①普通のリンパ球にIL２wo出させないようにする。②CTLA４wo発現させる。③そういうリンパ球に抗原刺激をする。（ｐTreg）TGF-βによりｐTregが誘導されることともにㇾチノイン酸（ビタミンA）がTGF-β依存的なTregの分化を促進することは共通認識である。【自己免疫疾患の起こりやすさ】かっては自己免疫疾患が起こるのはリンパ球の問題でなく標的になる自己抗原問題があるというのが常識的であった。ウイルスと自己の抗原が似ているとかで標的の側に問題があると考えられてきた。今ではリンパ球の制御の問題であると考えられるようになりつつある。自己免疫疾患はTregを除けば発症させることが出来るがその発症の頻度や病気の表現型は遺伝背景によってある程度決まってくる。自己免疫疾患になりやすくなる「塩基多型」が多く見つかりそれがCTLA-4がTregに発現しているのが共通認識である。ある種の薬はTregを序kと出来るが同時に自己免疫疾患が起こる。抗CTLA4抗体はがんに効くが副作用も起こる。それが自己免疫疾患である。
 

Tregによる免疫医療

【骨髄移植】健康な人ではTregは過度な免疫反応を抑制することにより免疫自己寛容を維持している。Tregを用いて臓器移植における拒絶反応を防ぐにはTregに自己を攻撃する自己免疫細胞ではなく「非自己」である移植臓器に対する免疫反応を抑えるようにしないといけない。GVHDは移植片中に混入したドナー由来の末梢性Ｔ細胞によって引き起こされる合併症。レシピエントが移植を受けた後ドナー由来の一部のT細胞がリンパ腫にてレシピエントの樹状細胞が非自己として活性化される。これらの活性化T細胞が肝臓、消化管、皮膚などを攻撃する。（Ⅳ）。骨髄移植と同時にレシピエントないしドナーのTregを移入すると免疫を抑えられる。Tregを用いてGVHDを抑えつつ腫瘍細胞あるいは白血病細胞に対する移植片の免疫反応を維持する治療法が望ましい。生体外で増やしたTregを移入するのではなく、生体内でTregを増殖させる薬剤がIL2製剤である。移植後に低用量のIL2製剤を投与する臨床実験もはじまっていて良好な結果が出ている。【自己免疫疾患】「活性化T細胞を出来る限り除去しつつ抗原特異的なTregを強化して移入できれば自己免疫疾患の新しい治療法が確立できる可能性がある。【免疫反応を抑えるだけの治療薬】①1世代の免疫抑制薬は増殖しているリンパ球を減少させる細胞障害性の薬剤。増殖しているリンパ球を減少させる。メトトレキサートやシクロホスファミドⓇエンドキサンなどがある。②２世代・・・リンパ球の活性化と増殖にかかわるリンパ球の細胞内伝達物質を阻害する薬。シクロスポリン、タクロリムス®プログラフ、ラパマイシン®シロリムス。これらはIL２の産生を特異的に抑制する作用がある。③3世代は生物製剤インフリキシマブ®レミケード、アダリムマブ®ヒュミラ、ゴリムマブ®シンポニー、トリシズマブ®アクテムラ、アパセプト、エタネルセプトなど。④Tregを増やすような薬を免疫抑制に使う。IL２そのものを免疫抑制剤として使うというもの。Tregの表面に発現するCD25分子はIL25分子はIL２受容体のα鎖であり外からIL2が供給されないと死滅するのでごくわずかなIL２を入れてやるとTregは増えようとする。ラパマイシンは生体外でTregを増殖させられることがわかっている。問題点は活性化したエフェクターT細胞を抑制する必要性あり予防より多くのTregを移入する必要性あり。人ではCD25陽性CD4陽性Ｔ細胞中にTregでないT細胞も含まれていてそれを移入すると自らの細胞に反応してしまうエフェクター細胞も大量に移入してしまう危険性がある。又Tregは自己免疫のみならず腫瘍免疫も抑制するため発がんのリスクが高まる。【Tregと感染症】新型コロナ感染症などは高齢者が悪化するのは加齢に伴って免疫を担うリンパ球の反応性が落ちる反面Tregが増加してくるので高齢者の免疫反応が抑え気味になる。その結果重症化した結果としてサイトカインストーム（急激な免疫の暴走）が起き致死的になることが知られている。慢性的な炎症反応であればTregはバランスの保つ方向に導いてくれる。しかし急性期ではTregが駆けつけてもタッチの差で暴走を抑えることが出来ずサイトカインストーマーが出来て暴走を抑えることが出来ない。抗IL６アクテムラかステロイドか？ワクチンの場合は抗体価を高めるためにはTregをは減らす。【Tregの腸での働き】腸内細菌は１０００種類１００兆個棲み着いている。腸内細菌の大半は「善玉菌」であり食物の消化を促すだけでなく「悪玉菌」をやっつけてくれるなくてはならないものであるが免疫系は寛容している。ピロリ菌は時としてTregにより攻撃力が弱まったため生き残ったとされている。Tregは胸腺で分化した胸腺由来のTreg（tTreg）と末梢組織においてナイーブT細胞から誘導された末梢由来Treg（pTreg）に大別される。粘膜固有層においてpTregが豊富に存在しており粘膜の抑制に重要な役割を果たしている。腸内細菌であるクロストリジウム属菌がTregの強力な誘導因子であることがわかった。樹状細胞からTGFβが産出され抑制により腸炎を誘発させない。【Tregでアレルギー発症を予防】現代においてアレルギー発生は極めて衛生的な環境では細菌やウイルスなどに反応するTh1の成熟が起こらず花粉ダニ埃などに反応するTｈ２が優位になる。こうした変化が増加につながっている。Tｈ２を抑えるのもTregである。スギ花粉であれば花粉の時期に備えて少しずつ前からTregを増やす作用のある薬を飲み始めてふやしておくとスギ花粉にさらされると抗原特異的なTregが増えるようになり免疫系はスギ抗原を攻撃しなくなるのでは？






 

Treg細胞でがんを治療

【癌細胞は非自己ではなく自己である】癌細胞を攻撃するT細胞が表面に発現するTCRとそれが認識する癌抗原の多くは癌に特異的なものではなく「正常な自己抗原」「遺伝子変異を有するような準自己抗原」である。細菌やウイルスなどの外来病原体を攻撃するための強い免疫応答をこうした自己由来の抗原に対してだきするのは困難である。免疫療法でがん細胞を「非自己」とみなすのではなく「自己」の抗原に対する免疫応答によって排除する方法を考慮すべきである。免疫系が正常に作用していれば自己免疫は起こりにくい。末梢組織に存在するTregが最後の「免疫の暴走」を食い止めている。しかしTregが癌細胞の増殖を手助けしている。癌細胞は非自己ではなく「自己もどき」細胞であり自己免疫によってしか増殖を抑制できない。Tregの基本機能は自己抗原に対する免疫応答を抑制することであり、必然的に癌に対する免疫応答も抑え込む。Tregによってがん細胞の攻撃が弱まったり阻害されたりすることでがん細胞の定着や成長がすすんでしまう。癌が生き延びるためにTregをひきつけたり他のT細胞をTregに変化させたりして癌患者の中にはTregがT細胞の30～40％、場合によっては80％近くも占めている。がんワクチンはキラーT細胞を活性化する働きがある反面免疫を抑制するTregまで活性化させる。【免疫チェックポイント阻害薬】がん治療を目的とした腫瘍免疫の活性化にはいかにしてTregをコントロールし、その免役抑制を解除するかが重要になってくる。抗CTLA抗体はTregと活性化T細胞の両者の表面にあるCTLA-4に作用する。抗PD-1抗体や抗PDL1抗体などがある。しかいニボルマブの投与によって急速に腫瘍が増大し病勢進行を示す患者が報告されているということだ。「hyperprogresｓive-Disease」。Tregに発現しているPD-1をニボルマブによって阻害するとTregが増加して免疫抑制力が高まるために抗腫瘍効果が低下する。【Tregを操作するがん治療】がんワクチンが効かない理由①がんワクチンにより免疫を抑制するTregが活性化され癌細胞の攻撃力を弱めているのでは？⇒がん接種する際に免疫応答にブレーキをかけているTregの働きを抑える。②がんが発生した組織の中にリンパ球が多く浸潤していると予後良好であることに基づいて腫瘍組織にあるリンパ球（腫瘍浸潤リンパ球）採ってきて増やしたり遺伝子改変してがん細胞へ攻撃力を高めたりしてがん患者の体内に移入する（TIL）その際にTregを減らす。③がん細胞に集まっているTregを操作する。【薬をもちいてTregを消す】Tregを除去するために『オンタック』を用いた治療法。CD25陽性の皮膚T細胞リンパ腫の治療薬。CD25分子（IL2に受容体）に結合するIL2にジフテリア毒を組み込んだ蛋白質である。シクロホスファミド（Ⓡエンドキサン）、フルダラビンⓇフルダラ【抗体医薬によるTreg除去】エフェクター細胞型Tregに特異的な分子を標的に免疫療法があり標的の一つにCCR４のタンパクがあり成人T細胞白血病に90％発現している。治療薬としては抗CCCR4抗体である。モガムリズマブⓇポテリジオが薬剤。ATL患者に投与するとCCCR陽性の白血病細胞を攻撃して顕著な延命効果があると同時にTregを減らす効果があることもわかっている。【がん免疫療法】①がん細胞を殺す②Tregを枯渇させるか抑制作用を弱める。③抗原を強く効果的に提示する。④T細胞を活性化して遊走させる。将来がんの免疫療法とワクチン療法の組み合わせで進む。Tregを減らして免疫反応を上げてワクチンを使う。攻撃する免疫細胞の手助けするような薬。（チェックポイント阻害剤）

 

Foxp３遺伝子

【区別できるマーカー】免疫応答を促進するのがT細胞（活性化T細胞）抑制するのもT細胞（Treg）である。CD25はTregの有用なマーカーであるがそれだけでは2種類のT細胞を区別することはできなかった。CD25はTregでない活性化されたエフェクター細胞にも発現されており区別するようなマーカーを見つける必要があった。転機が訪れた。自己免疫疾患であるIPEX症候群の原因遺伝子に注目。性染色体上にある単一遺伝子の突然変異で起こる病気。伴性劣性遺伝なので血友病見たく保因者である母親から生まれたXY男のみが発病し女は発病しない。（Xのスペアがあるから）。生後3年以内に自己免疫疾患が内分泌臓器に発生する。1型糖尿病、橋本病、溶血性貧血、血小板減少性紫斑病、アレルギー性皮膚炎など起こりほぼ全例に炎症性腸疾患を発症し乳幼児期に死亡してしまう。【マスター制御遺伝子Foxp３】Foxp３遺伝子を転写するmRNAはCD4陽性T細胞に特異的に発現することがわかっていた。そこで正常マウスの末梢細胞で採取したCD4陽性T細胞をTregのもう一つ分子マーカーであるCD25でCD25陽性とCD25陰性に分画してこのRNAの発現状況を定量的にPCＲで解析した。Tregの分子マーカーであるCD25が陽性である分画でFoxp３遺伝子が特異的に発現しておればTregに特異的に発現している遺伝子である可能性が高くなる。結果はFoxp３遺伝子のmRNAは正常マウスの末梢組織のCD25陽性細胞のみ検出された。これは胸腺においても検出された。Foxp３遺伝子はTregに特異的に発現すること、ナイーブT細胞にFoxp３遺伝子を強制発現させると（抑制活性はIL10、TGF-βなどの抑制性サイトカインの誘導を介したものでもない）Tregと同様形質と機能を獲得することが明らかになりFoxp３発現T細胞によって自己免疫疾患が抑制されることが分かった。【人の病気もTregの異常が原因】
Foxp3がコードするタンパクは細胞表面に現れる分子ではなく細胞内の転写制御因子だった。そのためCD25のように表面をモノクローナル抗体で識別できる分子マーカーにならないがTregに特異的に発現している遺伝子であることが分かった。ではCD25とFoxp３遺伝子との関係は？Foxp３遺伝子はTreg発生・機能のマスター制御遺伝子であり上流でCD25の発現をコントロールしている遺伝子であった。【Tregが免疫を抑制するメカニズム】骨髄で生まれたT細胞前駆細胞は胸腺髄質上皮細胞で厳しい選別を受ける。自己に対して親和性の高いものは「負の選択」。自己の細胞の親和性が低いものがエフェクター細胞になる。自己の細胞に中間的に親和性があるT細胞はTregになる。Tregになると核内のFoxp３遺伝子が発動し免疫抑制能が発動される（免疫自己寛容）。Tregの免疫抑制の方法は2つある。①サイトカインを用いた細胞間接触を伴わない免疫抑制。・・・通常のT細胞と異なりTregはIL2を産生しない。これはFoxp３遺伝子がIL２に結合して転写を抑制する結果IL2の産生が抑えられるためである。TregはIL2受容体恒常的に高発現することで周囲のIL2を消費させ撃退させる。抗原反応性T細胞を枯渇化させる。②細胞表面に発現する補助刺激分子を使った細胞間接触を伴う免疫抑制・・・Treg抗原による強力な免疫抑制は抗原抗原提示細胞とTregが受容体を通じて直接接触することでナイーブT細胞の活性化にブレーキをかけること。ここではCTLA-4表面分子（CD125）である。TregのCTLA-4はCD８０/CD８６と結合する親和性はナイーブT細胞のCD２８に結合する親和性より２０倍高い。TregのCTLA-4を特異的に欠損させたマウスは免疫抑制が失われてしまうので心筋炎などの多臓器の自己免疫疾患を発症する。【Tregの免疫応答】TregはサイトカインIL2の枯渇化と細胞間接触（CTLA-4）以外にエフェクター細胞に対してTGF-βやIL10IL３５などの抑制性サイトカインを放出。あるいは細胞性障害物質を放出しアポトーシスに導く。Tregは基本的な抑制活性を維持しつつも炎症のタイプに応じて免疫応答を臨機黄変に制御している。【Tregに免疫抑制されたナイーブT細胞】自己抗原との親和性によって左右される。（アポトーシス、アナジー、無変化）

生理的な免疫自己寛容が治療につながる

CD25はTregの最も信頼性の高いマーカーだと考えられていた。何故なら正常マウスの末梢組織のヘルパーT細胞（CD4陽性T細胞）は10％未満に過ぎない。にも拘わらずCD25陽性T細胞を除去するだけで様々な自己免疫疾患を誘導することが出来た。正常な胸腺はT細胞の表面に「CD25陽性CD4陽性T細胞Treg」を機能的に常時産生している。通常はTCRが受けとる抗原の刺激に対しては反応することもなく増殖もしない。しかしTCRに何らかの刺激が入ると他のT細胞の活性化、増殖を強く抑制するようになる。このようにTregはすべてやみくもに免疫応答を抑制しているのではなく自分の組織や器官を攻撃しない「免疫自己寛容」の状態を作り出している。「免疫自己寛容」を作り出している機構はTreg以外にも複数存在する。人の免疫系はウイルスや細菌をねじ伏せる強力な力を持っている。この機構が異常をきたし自己の細胞に向かった場合、自己免疫疾患となる。具体的には3つある。①胸腺における自己反応性T細胞の除去（胸腺学校の選抜）②自己反応性T細胞の不活化（免疫不応答、アナジー）③Tregによる抑制。
①胸腺における自己反応性T細胞の排除・・・最初の防衛機構は胸腺に備わっている。ここで大量の未熟なT細胞が作られるがすべてが免疫応答に使われない。何故なら自己の細胞に敏感に反応して攻撃を加える物（危険な奴）や自己の細胞はおろか病原体にも全く反応しないもの（使えない奴）に免疫応答を任せられない。自己と非自己を峻別し非自己のみに反応する、適度な反応が出来るT細胞が選ばれる（胸腺学校）。その判定を下すのが胸腺の上皮細胞である。その表面にはMHC分子が発現しており「自己」の成分に由来する抗原（自己抗原）との結合体を作っている。胸腺上皮細胞は未熟なT細胞にその表面にあるTCRを介して「MHC-自己抗原の複合体」を認識させる（卒業試験）。合格判定は自分の細胞にほどほど反応するT細胞（合格）（正の選択）自分の細胞に敏感に反応しかねないT細胞（危険人物）（不合格）（負の選択）自己の細胞にほとんど反応しないため使えない。（不合格）（無視による死）〔MHC拘束性〕しかし自己反応性T細胞は完全には排除できない。防御網をすり抜けて自己反応性T細胞は少なからず存在する。（間違って卒業させてしまった）②自己反応性T細胞の不活化（免疫不応答、アナジー）・・・運よく「負の選択」を免れた自己反応性T細胞が末梢組織に行くと自分の細胞を攻撃する恐れがある。その際に働くのがヘルパーT細胞を不活化にする（アナジー）状態にし免疫に応答しないようにする。ヘルパーT細胞が活性化されるにはTCRによる抗原認識（シグナル１）と副刺激であるCD28が抗原提示細胞に発現するB7と結合する刺激伝達（シグナル２）もないといけない。この副刺激ないと免疫不応答になる。③Tregによる抑制・・・Tregによる防御は重要で「正の選択」を受けた細胞であるが比較的自己の細胞と親和性の高いT細胞に由来する。Tregはその表面に免疫を抑制する分子を発現させて抗原提示細胞に取り付きその活動を抑制したり増殖にブレーキをかけたりする。【分子的メカニズムの解明】Tregがいかにして免疫を抑制しているかのメカニズムを分子レベルで解明することである。①Tregは機能的に安定な細胞集団を形成し発生的にもプログラムされている。自己免疫疾患は免疫不全症と同じく機能的発生的に区別される特定のリンパ球の先天的、後天的量的、機能的不全症。②自己免疫疾患の直接的原因は臓器の抗原提示細胞でなくTregの異常である。簡潔に言えば自己免疫疾患が起きるのは免疫系に異常があるためでどの臓器が障害を受けるかはその人の免疫応答性、特に遺伝的背景による。③自己免疫疾患の治療にTregが使える。自己免疫疾患では体内に標的自己抗原が存在する限り自己反応性T細胞は攻撃を続ける。自己免疫疾患の治療として活性化T細胞を可能な限り除去してTregを移入すれば前駆細胞から自己反応性エフェクターT細胞への分化・増殖を阻止でき生理的免疫自己寛容を回復できる可能性が出来ると考えられた。あとは遺伝子の発見。

制御性T細胞の目印を追う

【最初のマーカーとしてのCD5を発見】「免疫の自己寛容は、免疫反応を抑制するT細胞のサブセットのバランスによって維持されている」⇒正常な動物の体内で自己に対する免疫反応をコントロールするようなT細胞のサブセットを同定する。次にそれを直接除去することにより自己免疫疾患が起こるかどうか？手掛かりになるのはT細胞の表面に発現している分子である。直径７～１２μｍのＴ細胞の表面にはタンパク質でできた生体分子が突き出ている。この細胞表面分子の種類によってＴ細胞は機能的に異なることがわかっていた。免疫を抑制するT細胞の表面に特異的に発現している分子を特定できれば自己免疫を調整するT脂肪を発見できる。そこでモノクローナル抗体が出来るようになって抗原の特定のエピトープに反応する抗原特異性によって特定の蛋白質をターゲットにする実験や定量的な分析と遺伝子組み換えによって疾患関連分子に特異的に結合するモノクローナル抗体を人工的に作成して抗体医薬品とすることも可能になった。それによってCD4陽性T細胞いわゆるヘルパーT細胞である。あとはCD8、CD5などがある。この中でCD5を発現する分子を調べたところCD5分子をあまり発現していないT細胞をヌードマウスに移入すると甲状腺炎、卵巣炎などの自己免疫疾患を発症した。本来なら免疫不全マウスは自己免疫疾患は起きないはずである。何故かというと免疫を抑制するためのT細胞が少ないからと考えられた。しかしCD5分子を強く発現しているT細胞を注入すると一転して自己免疫疾患の発症は阻止できた。この補ったT細胞の中に免疫を抑制する能力を持つT細胞がふくまれている可能性を見出した。そこで放射線、化学物質、ウイルス、遺伝子変異によりT細胞が壊され免疫系が自己の攻撃を始めるようになって自己免疫疾患が起きるのではないか？と考えられるようになった。かっては放射線やウイルス感染が自己の細胞や組織に変異をもたらし免疫細胞が異物とみなして攻撃するであろうと考えられていた。【マーカーを追い詰める】「自己免疫疾患は自己を攻撃する細胞を抑制する細胞が機能不全を起こした結果発症する」【表面分子CD25をとらえる】特定のＴ細胞の亜集団特に末梢組織にあるＣＤ4陽性Ｔ細胞の亜集団を正常免疫系から除去することにより自己免疫疾患を誘導することを試みていた。そしてCD5だけでなくCD４５分子の発現の度合いによってT細胞を分けた場合も自己免疫疾患を誘導できること示していた。CD45の場合はマウスの脾臓にあるCD4陽性T細胞からCD45RBhigh群を免疫不全マウスに注入したところ自己免疫疾患が発症したがLow群を入れると阻止された。このことより①正常動物の末梢組織には自己反応性CD4陽性T細胞が存在②それらはCd4陽性T細胞に抑制されている。③自己抗原に異常がなくてもCD4陽性T細胞の除去、減少のみで自己免疫疾患が発症する④CD4T細胞亜集団（自己反応性CD4陽性T細胞とこれらの増殖を抑制しているCD4陽性T細胞）は細胞表面分子の発現程度により区別できる）それでたどり着いたのが「CD25陽性CD4陽性Ｔ細胞」である。CD25という細胞表面分子はIL2と結合する受容体のα鎖であった。数はマウスの末梢組織に存在するCD4陽性T細胞全体の１０％とごくわずかである。「正常個体の末梢組織には自己反応性T細胞だけでなくその活性化、増殖を抑制的に制御する細胞が存在しており抑制する細胞が欠損したり減少したりあるいは機能不全を起こすと自己免疫疾患となる」ことが証明された。これによって信頼性の高い分子マーカーを持つ細胞は「Regulatory　T  Cells」となずけられた。【わずか１０％足らずのT細胞の除去が病気を起こす】マウスの胸腺摘出実験から新生児の正常胸腺は生後Tregを産生し始めることがだんだんわかりかけてきた。正常に成熟したマウスの胸腺はTregや自己反応性T細胞を産生しているかを確かめるために正常マウスの胸腺から末梢組織に移動する直前のCD4陽性の成熟胸腺細胞を採取しTregを除去したものをヌードマウスに移入すると（ネズミは移植しても同系だから何も起こらない）広範な臓器に自己免疫性胃炎を含む自己免疫疾患が起こった。新生児のみならず成熟したマウスでも免疫を抑制する細胞が存在し胸腺がこれを産生しておりそれがTreg（T細胞サブセット）であることのマーカーも特定できた。


 

外来小手術例と口腔疾患（ここ近年当クリニックの症例数）

歯根嚢胞摘出（歯根端切除）多数例　　　　　　外傷（歯肉裂傷）　25例　　　　　　　　　　歯槽骨骨折１例                              外傷性顎関節炎５例　歯牙再植３例
エプリース　　１例　　　　　　　　　　　　白板症　　　5例　　　　　　　　　　　　　　　ブラキシズム多数例　　　　　　　　　下顎隆起切除術２例
Quinke浮腫１例　　　　　　　　　　　　　　エリテマトーデス２例　　　　　　　　　　　　　inplant 352                                   血管腫1例
舌痛症　１５例　　　　　　　　　　　　　　　顎関節症　多数例(月に３症例～５症例）　　　　咬合性外傷多数例                       
顔面神経麻痺　　２例　　　　　　　　　　　頸肩腕症候群４例　　　　　　　　　　　　　　　開口障害　10例
粘液嚢胞摘出　　　７６例　　　　　　　　　　三叉神経痛　１例　　舌咽神経痛１例　　　　　　　　　　　　再発性アフタ性口内炎　多数例
歯牙再植（外傷）　　　　　　　　　　　歯原性角化嚢胞（開窓療法）１例　　　　　　　　　　睡眠時無呼吸症候群　３例
Fope　　　多数例　　　　　　　　　　　　　　口内炎（難治性）多数例　　　　　　　　　　　習慣性顎関節脱臼　１例
口腔カンジタ症　7　例　　　　　　　　　　舌繊維腫　１例　　　　　　　　　　　　　　　　歯性上顎洞炎　　　　１例
口腔内切開　　多数例　　　　　　　　　　　　口唇ヘルペス　多数例　　　　　　　　　　　　正中埋伏過剰歯　　　３例
唾石摘出術　4　例　（腺体内唾石１例）　　　膠原病５例　　　　　　　　　　　　　　　　　　舌小帯頬小帯癒着症　多数例
ANUG　　　１例　尋常性天疱瘡　　　川崎病１例　甲状腺機能亢進３例　橋本病５例　　関節リウマチ多数例
悪性腫瘍生検　５例
扁平苔癬　　　3例　埋伏智歯抜歯　多数例        　クローン病2例巨細胞性動脈炎１例成人スチル病 １例線維筋痛症１例 上顎埋伏過剰歯２例      舌癒着剥離手術。   令和６年１２月現在

胸腺に潜む未知のT細胞

【胸腺】胸腺の働きを調べるために胸腺を除去する実験を行ったところ除去することによりある機能が失われれば胸腺にどのような機能があるか知ることが出来る。生まれて数時間以内のマウスの胸腺を摘出した後、マウスにマウス白血病ウイルスを注入したところリンパ性白血病が起きるかどうか観察したところ白血病は発生しなかった。ところが出生直後から２～４か月までは問題なかったのにその後は感染症にかかりやすくなり免疫不全により死んでしまった。このことより胸腺は免疫機能にとって不可欠な働きをする臓器だと推測される様になった。そこで胸腺摘出ネズミからはリンパ節や脾臓、末梢血中でもリンパ球が減少していたのでリンパ球は胸腺由来のものの様だった。このリンパ球を「胸腺依存性リンパ球」と名付けられた。【胸腺摘出により自己免疫疾患？】新生時期の胸腺摘出により卵巣炎だけでなく自己免疫甲状腺炎や自己免疫性胃炎（抗胃壁細胞抗体が陽性）などの症状が観察された。【生後３日の胸腺摘出マウスが自己免疫疾患？】生後3日前後にマウスの胸腺を摘出すると自己免疫疾患に似たいくつもの病変（卵巣炎、甲状腺炎、胃炎など）を発生するようになった。しかし免疫をに担っているT細胞は胸腺由来であり胸腺をとってしまえばT細胞も作られなくなるため免疫反応は弱まるはずなのに逆に炎症を伴う自己免疫疾患を起こしてしまった。【T細胞に何らかの変化？】マウス新生児の胸腺摘出によっておこる免疫異常と人自己免疫疾患の発生につながる免疫異常にはT細胞における何らかの変化が考えられた。【胸腺細胞の移植で卵巣炎の予防】生後2日～4日の雌マウスから胸腺を摘出すると卵巣炎を含む臓器特異的な自己免疫疾患を発症した。さらにこの病変は脾細胞を介して別のマウス（同じ系統の幼若のマウスの腹腔）に移すことが出来た。そうすると一週間後に注入された卵巣にもリンパ球が激しく浸潤して卵細胞が破壊されてしまった。このことより胸腺摘出マウスの細胞から卵巣に障害を起こすように働くT細胞を分離し表面形質を突き止めることが出来た。一方正常な生体の雌マウスの脾臓のT細胞または胸腺のT細胞注入することでその病変の発症を防止することが出来た。これとは対照的に出生直後に胸腺摘出を受けたマウスの脾臓やリンパ節の細胞を注入しても発症した。正常な雌マウスに備わっている何らかの機能を持つT細胞が卵巣を破壊する自己免疫疾患を鎮静させた。【自己免疫疾患を抑えるT細胞】胸腺摘出後の自己免疫性卵巣炎は胸腺が失われたところで自己免疫疾患を抑えるようなT細胞の亜集団ものぞかれてしまい残ったT細胞が卵巣を攻撃するようになってくる。しかし胸腺摘出マウスでも免疫抑制するT細胞の亜集団を外部から補えば炎症が起こらなくなる。しかしこのT細胞の亜集団は正常なマウスのものではならない。又正常なマウスでは免疫を抑制するT細胞が末梢にも居続けて炎症を抑えているのであろう。

 

病気は何故おこるのであろうか？

【人は何故病気にならずに済むのか？】健康を維持する上で大きなカギを握っているのが「免疫」である。免疫系が正常に機能すると体内に異物が侵入してもそれらを排除することに生体は防御される。これらは「正の応答」という。ただし「正の応答」が強ければ強いほど良いというわけではない。免疫が異物として攻撃するのは病原体の持つ「抗原」を認識してそれらを「非自己」であると判定しているからだ。このような「正の応答」は過剰に働くと厄介な事態を招く。体にとっていい「腸内細菌」「口腔常在菌」「食物」「胎児」などは厳密には異物である。人の免疫系では過剰な免疫応答を起こさないような働きが備わっている。これを「負の応答、免疫寛容」と言い正負のバランスが出来て健康を維持している。【自己免疫疾患】正負のバランスが崩れた時に不都合が生まれる。代表的なものはアレルギー疾患である。多いのは花粉症である。スギなどの花粉によって樹状細胞などが抗原提示してＴｈ２⇒Ｂ細胞⇒形質細胞⇒ＩｇＥが作られる（感作）。この抗体が再び花粉をとらえるとヒスタミン、ロイコトリエンが放出されくしゃみや鼻水やかゆみを起こすようになる。あとは潰瘍性腸疾患やクローン病などの「炎症性腸疾患」などである。腸や大腸などの消化管に炎症が生じて粘膜がただれて潰瘍が出来る病気で下痢や血便、腹痛、発熱、貧血を起こすなどの合併症が発現する。人には１０００種類の腸内細菌が１００兆個住み着いて食べものや腸内細菌などの抗原にさらされているが「負の応答」によって反応しないようになっている。こうした異物をきっかけに対して起こる病気とは別の次元の病気に「自己免疫疾患」がある。免疫細胞が「自己」の組織や細胞を異物として攻撃する病気である。例えば関節リウマチである。関節の滑膜を攻撃することで起こる病気や１型糖尿病（膵臓のβ細胞を攻撃）多発性硬化症（中枢神経である脳、脊髄、視神経）や体中のすべての組織に対して免疫系が攻撃を仕掛けてくる病気（ＳＬＥ）もある。【自己を攻撃する細胞をだれもがもっている】どんな健康な人でも自己反応性の免疫細胞が体内に潜んでいてこれにより自己免疫疾患を引き起こす恐れのあることがわかっていた。自分を攻撃する免疫細胞が何らかのきっかけにより用意にかつ強力に誘導されてくるということが分かった。自己免疫疾患を起こすしうる自己反応性細胞が全身の末梢免疫系（リンパ節、脾臓、末梢血、皮膚、腸管）などに普通に存在している。何故５％の人は自己免疫疾患がおこるのであろうか？【制御性Ｔ細胞】胸腺で作られるリンパ球の中からそれまで知られていなかった免疫系の暴走を抑える細胞が「制御性Ｔ細胞」である。正常な個体の血液中のＣＤ４陽性Ｔ細胞の約１０％を占めておりこの存在によって自己免疫疾患が起こるのではないか？免疫細胞の中に「自己」に過剰に反応して攻撃するＴ細胞もあり一方Ｔ細胞の中には免疫細胞そのものを抑制機能を持つＴ細胞（Treg細胞）もあり両者のバランスで恒常性を維持しており病気が出ないようになっている。時にはTreg細胞の数が減ったり機能を低下すると自己免疫疾患を抑え込むことが出来なくなる。【サプレッサーT細胞】サプレッサーT細胞（抑制性T細胞）は当時非常に特殊な条件下でのみ誘導されるものとされていて自己に対する自己寛容をどのように維持できるか？自己免疫疾患の発生制御にどのように関与しているかメカニズムは不明であった。あとで細胞が遺伝子レベルで解析されると否定される様になった。遺伝子レベルでその正体を確認できなかったのである。
【Treg細胞の発見】１９９５年にその細胞だけが表面に発現している特有の「分子マーカー」を発見できた。【Foxp3遺伝子発見】２００３年にTreg細胞の発生、機能発現、分化状態の維持などすべてを制御しているマスター遺伝子がFoxp3遺伝子であることを突き止めた。転写遺伝子と言われる蛋白質でDNAの特定の塩基配列に結合して遺伝子の発現を制御していた。細胞の設計図であるDNAの情報はRNAと転写されそれに基づいて蛋白が合成される。転写因子はDNA配列のどの部分をRNAに転写するかをコントロールしており分化や増殖といったそれぞれの細胞の働きが決まってくる。さらに転写因子をコードする遺伝子がたくさんある中でFoxp3遺伝子は細胞分化を発動する指令スイッチのような機能を持つマスター遺伝子でありTreg細胞の機能にかかわる特定の遺伝子セットを発現させる機能を持っていた。このFoxp3遺伝子に変異が存在するとTreg細胞の数や機能に異常が生じて全身の臓器に重篤な自己免疫疾患を引き起こすことを突き止めた。これはTreg細胞が自己に対して免疫応答を制御しており自己に対する反応が抑制される「免疫自己寛容」の維持に重要な役割を果たしている。【免疫の恒常性の維持】さらに自己免疫疾患の反応を抑えるだけでなく、移植免疫、アレルギー反応、癌、妊娠中の胎児においても免疫の恒常性においても重要な役割を果たしている。【免疫も制して病気も制する】Treg細胞をうまく操れば自己免疫疾患、炎症性疾患（慢性炎症）アレルギー疾患、癌あるいはIPS細胞においての拒絶反応を抑えられる可能性がある。免疫抑制剤を持ちなくて免疫抑制機能に特化したTreg細胞を用いれば生理的な治療になる。現在は自己免疫疾患などは根本的な治療は見つかってなくステロイドや免疫抑制剤や生物製剤薬などで免疫細胞の働きを一時的に抑制して症状を緩和しているに過ぎない。これだと免疫のバランスが崩れることにおいて感染症にかかりやすくなる。Treg細胞は誰の体内に存在しているが力が弱い、数が少ないと言った理由でうまく機能せず免疫応答を制御する機能が押さえつけられた状態では自己反応性T細胞に負けてしまい自己免疫疾患を抑えられなくなりTregを増やすのが治療の目的である。【癌の免疫治療】癌組織にTregが過剰に浸潤していることがわかっており免疫治療に鍵となる可能性がある。癌細胞はもともと自己の細胞でそれが変化してしまった細胞である。癌免疫においては自分もどきの癌細胞に対する免疫応答を上げる必要性がある。そのためにはTregをコントロールして減らす必要がある。ただし免疫をを抑えるT細胞を完全に取り除くと自己免疫疾患を引き起こす。「どの程度までTregを減らせば自己免疫疾患を起こさず癌細胞をやっけられるか？」癌細胞に浸潤しているTreg細胞が発現している分子はわかっている。その表面分子を狙い撃ちする抗体医薬やのみ役としての低分子医薬を用いてTregを減らす方法がある。例えば遺伝的に癌になりやすい人はTregを少し減らして免疫を強めておけば癌になりやすい。