広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

⑨腸管免疫

【まだある未解明の迷宮】腸管には体全体の免疫細胞の５０％以上が存在する。食物を消化吸収するという性質上食物にまぎれた細菌やウイルスの体内侵入を阻止しなければならない。同時に食物や平和共存する腸内細菌にむやみに反応しないことも重要だ。これまでの全身免疫は異物は有害なものとして排除することが基本だ。それに対し腸管免疫は有害な異物は排除するが無害な異物は見て見ぬふりをするという極めて高度な対応をする。経口免役寛容と腸内細菌と免疫との関係はまだ解明されていない。【小腸の免役細胞】小腸の内皮表面には絨毛がびっしり生えている。最上層には単層円柱上皮の粘膜上皮細胞並びに腸管内面の表面には微絨毛が隙間なく生えている。絨毛には毛細血管とリンパ管が分布して毛細血管からはアミノ酸やブドウ糖がリンパ管から脂質が吸収される。粘膜上皮細胞の並びの中には下部にポケットを持つM細胞がみられ台地上になっている。その下にパイエル板（リンパ組織）がありT細胞B細胞樹状細胞がいる。粘膜固有層には免疫おうとうに応じたプラズマ細胞があり他に樹状細胞、マクロファージ、T細胞、肥満細胞などがある。【腸管免疫の基本はIgA】M細胞は特殊な受容体を腸管内に出して食物と一緒に流れてきた微生物抗原くっつけてポケットに送り込む。大腸菌やサルモネラ菌に結合するGP2という受容体がある。ポケットでは樹状細胞が待ち構えて取り込まれた細菌やウイルスを渡され免疫応答が始まる。抗原提示細胞としての樹状細胞はパイエル板内のナイーブＴ細胞に抗原提示細胞を行い抗原提示的に活性化ヘルパーT細胞が誕生する。同時にナイーブB細胞も独自にBCRにくっついた抗原を食べて活性化して活性化ヘルパーT細胞との相互作用により完全に活性化しクラススイッチ、親和性成熟を経てプラズマ細胞へと分化する。ここで全身免疫と異なるのは最終的な抗体がIgAである。これが腸管粘膜の特徴である。同時に全身の血管を通して鼻、喉、肺、生殖器と体中のの粘膜に行くことである。尚腸管では活性化ヘルパーT細胞に依存しないIgA産生プラズマ細胞も作られている。【IgAへのクラススイッチ】活性化ヘルパーT細胞に依存性であっても非依存性であっても抗体のクラスはどのようにしてIgAにクラススイッチするだろうか？T細胞依存性の場合は活性化ヘルパーT細胞のタイプが濾胞１７型に分化する。⇒活性化B細胞⇒親和性成熟⇒クラススイッチ【IgAはどう働くか？】IgA産生プラズマ細胞は腸管をはじめとする粘膜の上皮細胞の直下に陣取りIgAを放出する。IgAは抗原特異的に細菌やウイルスなどにくっつき中和作用によって機能を停止させ病原体ともども体外に排出される。【腸管免疫は炎症を起こさないように働く】腸管のマクロファージは病原体を食べても炎症性サイトカインを出さない。腸管の樹状細胞も抗原提示しても活性化させたT細胞が炎症性サイトカインを作って妨げるような抑制性サイトカインを出している。これが腸管免疫の特徴である。【経口免役寛容】経口免役寛容とは口から食べてくるタンパク質などに対して免疫反応が抑えられている。【食物抗原に対してTreg細胞が誘導される】食物抗原に対する免疫応答を積極的に抑え込む働きがTreg細胞である。腸管の粘膜上皮から入り込む食物抗原を取り込んだ樹状細胞は腸間膜リンパ節移動してナイーブT細胞に抗原提示する。この時にTreg細胞が誘導される。食物抗原に対して免疫応答を抑制する。樹状細胞がTreg細胞が誘導される補助刺激分子を強く発現している。腸管の粘膜固有層にいるCD４陽性T細胞のうち３０％が制御性T細胞である。【腸内細菌と免疫】腸内細菌は１０００種類以上の細菌が負い１００兆個常在し細菌種や細菌数のバランス異常が健康に影響を与える。①小腸の粘膜固有層には１７型活性化ヘルパーT細胞が圧倒的に多い。１７型活性化ヘルパーT細胞への分化を促しているのが「セグメント細菌」という。②大腸ではクロストトリジアの腸内細菌が食物繊維を分解して産生する探査脂肪酸の作用によりナイーブT細胞がTreg細胞に分化することがわかっている。腸管には外からはいってくる病原体に対する免疫応答能を確保しながら腸内細菌に対する免疫応答を抑制するという高度な仕組みが備わっている。【腸内細菌は何故免疫に攻撃されないか？】腸内細菌が免疫に攻撃されない理由としていくつか理由があります。①制御性T細胞が誘導されることで腸内細菌による免疫が抑えられている。排除と増殖とのバランスで腸内細菌の数が保たれている。②腸管の粘膜上皮細胞におけるパターン認識受容体の位置だ。食細胞やBsaibouではTLR5は細胞の表面にあるが腸管では粘膜固有層側に発現している。腸管にへばりついているだけの細菌に対して免疫反応は起きにくい。



 

⑧免疫記憶

【未解明の迷宮】免疫記憶の説明では初回の侵入で７日あたりから抗体が増え始め１５日でピークとなる。２回目は７日目で初回のピークを大きく超え10日目で初回の１００倍近くなる。初回の侵入で記憶され２回でパワフルになる。ところがメカニズムは解明されていない。【記憶細胞はある】記憶B細胞、記憶キラーT細胞、記憶ヘルパーT細胞が存在することは確かである。（定義）「一度、抗原を経験してその後抗原が存在しない状況下でも生き延びている細胞が記憶細胞である（サイトカインによる）」【免疫記憶の仕組み】抗原刺激によりナイーブB細胞、ナイーブキラーT細胞、ナイーブヘルパーT細胞が抗原特異的に活性化され増殖する。この時期の細胞を各細胞のエフェクター細胞と呼ぶ。いわゆる『働く細胞』である。増殖した細胞は一部は免疫記憶細胞になる。記憶免疫は①すぐにエフェクター細胞に分化出来る段階であること。②抗原特異的な細胞がナイーブ細胞にけらべて高いこと。③エフェクター機能を発揮しやすい場所に位置していること。【記憶B細胞】抗原を認識したナイーブB細胞は抗原特異的な活性化ヘルパーT細胞のもとで活性化リンパ節
濾胞外周部で増殖しその中から記憶B細胞が作られるIgM型。続いて濾胞中心部で胚中心を形成して増殖し記憶B細胞が作られる。（IgG型）ここで記憶B細胞が選別されるのはリンパ節濾胞の胚中心では親和性の高さが上位３割が活性化B細胞が選ばれプラズマ細胞になり低いものが記憶B細胞になる。それはなぜか？病原体の変異にそなえているからと考えられる。インフルエンザなどがそうである。形を変えているから再侵入の時にピッタリと合う可能性が高い。尚IgE型の記憶B細胞は確認されてなくてIgG１型の記憶B細胞が抗原再侵入後に活性化してクラススイッチを起こしIgE型のプラズマ細胞になる。【抗体をすぐ作れる理由】記憶B細胞は何故４日で大量の抗体をだせるようになるのだろう？その理由は①記憶B細胞は初回侵入時に対応したナイーブB細胞より数が多いうえに分化が進んでいることのようだ。②記憶B細胞のそばに記憶ヘルパーT細胞がいるからと考えられている。活性化が速いというものである。記憶B細胞が抗原提示できるからである。【記憶T細胞はCD２８を介した補助刺激に依存しない】記憶T細胞の活性化においてこのCD28を介した補助刺激がなくてもよい。不十分な活性化状態である抗原提示細胞でも記憶T細胞の活性化が生じるのであれば記憶T細胞活性化の機会が大幅に増えすぐエフェクターT細胞に分化できる理由の一つである。
 

⑦免疫反応の制御

【誤作動と暴走を起こさない】体には自己反応性のT細胞や自己反応性のB細胞が出来ることがある。胸腺や骨髄で完全に取り除くのは難しい。しかし何とか制御しないと自己免疫疾患が起こる可能性だってあるかもしれない。【誤作動を起こしにくいシステム】免疫のシステムが自己反応性の免疫細胞が誤って活性しにくい仕組みになっている。樹状細胞は食べた相手が細菌やウイルスの時だけ活性化しナイーブＴ細胞に抗原提示し獲得免疫を始動させる。このような仕組みなのでたとえ自己反応性のナイーブT細胞がいても獲得免疫が始動しない。【アナジー】病原体の侵入がないとき樹状細胞は活性化しておらず表面のMHC分子には自己細胞由来のペプチドだけを提示している。このようなときに自己反応性のナイーブT細胞がくっつくとアナジーと呼ばれる状態になる。活性化していない樹状細胞はCD86/CD８０の補助刺激分子の発現低くサイトカインもほとんど放出していない。すなわちナイーブT細胞が結合してもアナジーになる。マクロファージも感染がない状態では自己細胞由来のペプチドを提示しているので自己反応性のナイーブT細胞が結合するとアナジーを誘導する。【Treg細胞】しかしアナジー誘導の仕組みがあっても自己反応性のナイーブをすべて不応答化できない。そこで競合的に働いていて反応を抑制するTreg細胞が用意されている。Treg細胞は胸腺での選択を通過する約10パーセントを占めるという。本来胸腺における負の選択で排除されそうなものからTreg細胞は生まれており生き残るナイーブT細胞の山とも一部かさなりがある。Treg細胞のTCRha自己反応性である。CD4分子があるためヘルパーT細胞の仲間である。【樹状細胞にくっつきやすく抑制性の刺激を与える】Treg細胞の表面にはCTLA4という分子が出て活性化した樹状細胞の表面に出ているCD80/８６と強く結合する。するとTreg細胞から樹状細胞に抑制性の刺激が入り樹状細胞の表面のCD80/８６の発現が減少する。以上の仕組みでTreg細胞は自己反応性のT細胞の活性化を抑えている。活性化できなかった自己反応性のナイーブT細胞はアナジーとなる。【免疫反応を抑制】①Treg細胞は自己反応性ナイーブT細胞の活性化を抑制する仕組みを持っている。②抑制性のサイトカインを産生してこれを放出することで免疫反応を抑制する働きがある。IL10とTGFβである。③IL2に対する受容体が非常に多い。IL2はナイーブT細胞が活性化して増殖する際に共通して必要とする受容なサイトカインでこれをTreg細胞は奪い取る形になり免疫反応は抑制される。胸腺で作られるTreg細胞は以上の３つの働きがる。もう一つは胸腺を出てリンパ節など循環するようになったナイーブＴ細胞がTreg細胞に転ずる仕組みもある。【B細胞の制御】自己反応性ナイーブB細胞を取り除く仕組みはあきらかになっていない。自己反応性のB細胞を活性化する活性化ヘルパーT細胞は原則として存在しないので自己反応性のＢ細胞が活性化することはないだろう。

 

⑥遺伝子遺伝子再構成と自己反応性細胞の除去

【ノーベル賞を出した研究】TCR、BCRに共通する２つの特徴。①受容体の形状が１０００億種類以上もあるのでどのような抗原に対してもそれに対してくっつく受容体は必ずある可能性あり。②自己細胞に由来するものにピタッとくっつく受容体はない。①に対しては人の遺伝子はせいぜい２万個しかないのに何故受容体の種類は１０００億以上あるのか？②に対して受容体の数が１０００億以上あるのに何故自己に反応するものがないのか？【遺伝子再編成】抗体の構造と遺伝子配列にて内側にH鎖が２本、外側にL鎖が２本があり２本鎖になっている。可変部に抗原が結合する。抗体の形状が１０００億以上あるということは可変部の形状が１０００億以上あるということである。H鎖の遺伝子の配列は可変部に注目するとVが２００種Dが１２ｊが４種類の遺伝子断片がありそれぞれ１個ずつ選ばれるとするとＨ鎖の可変部の遺伝子配列は２００×１２×４の９６００通りある。同様にＬ鎖の可変部はV２５０J４で１０００通り。可変部は９６００×１０００＝９６０万通り。さらに遺伝子断片のつなぎ目に塩基が挿入されたり欠失したりするので可能な可変部の種類は９６０万×数万倍になるという。さらにL鎖の多様性が増すために最終的には１０００億以上とされている。このように各領域から一つずつ遺伝子断片を選んで新しい遺伝子を作ることを遺伝子再編成という。これはTCRでも同様である。【胸腺でのT細胞の選択】遺伝子再編成によって多様な抗体やT細胞抗原認識受容体が作られることが分かった。ここで自己に反応してしまうもが１０００億以上あるので出てきてしまうがこの問題はどう解決するのであろう？胸腺に移動したT細胞の前駆細胞は増殖してさらにに数を増やす。その途中で遺伝子再編成して多様なT細胞抗原認識受容体を持つようになる。上皮細胞の表面にはMHCクラスⅠ分子＋自己ペプチドとMHCⅡ分子＋自己ペプチドが乗っかっている。【正の選択/負の選択/無視による死】T細胞は胸腺上細胞に提示されたMHC＋自己ペプチドとTCRがどのように結合するかで選択を受ける。強く結合するとアポトーシスかアナジー。結合できないと抗原ペプチドにも結合できないからアポトーシス。適度に結合が生き残る（ナイーブT細胞）。【あらゆるペプチドを選択できるか？】胸腺におけるT細胞の選択にはまだ未解明の分野が残されておりこれまで出てきたT細胞とは真逆の働きをする別の細胞（Treg細胞）が登場する。【CD4陽性かCD8陽性】胸腺で生き残ったT細胞がヘルパーT細胞（CD4陽性T細胞）キラーT細胞（CD8陽性T細胞）なのかはクラスⅠとⅡの違いを考える。クラスⅠに適度に結合した場合はCD８から刺激が入ってCD8陽性T細胞。クラスⅡにはCD4から刺激が入ってCD4陽性T細胞。【骨髄でのB細胞の選択】B細胞の場合は負の選択だけ起こる。Ｂ細胞は胸腺に移行せず骨髄で成熟する。抗体は抗原に直接結合するものなので周囲の細胞に出ている分子や体液中を流れる分子などあらゆるものを自己抗原と考えくっつくかどうか？テストして自己抗原に強く結合したらアポトーシスが起こる。逆に負の選択にかからなかったら生き残る。実際には自己反応性Ｔ細胞Ｂ細胞の一部は生き残って胸腺や骨髄からでていくことがわかっている。でもそうしたことも計算に入れた制御システムや特別なＴ細胞が用意されている

 

自然リンパ球

近年TH1とTH2TH17Tcとそっくりなサイトカインを出す自然免疫細胞が見つかっている。各自然リンパ球は組織に存在し侵入してきた病原体に即座に反応する。NK細胞は獲得免疫として活性化キラーT細胞と補完的に働く（INFγ）。１型自然リンパ球は獲得免疫としてTH1として働く。ウイルスや細胞内寄生細胞による細菌内感染に働く（INFγ）。２型自然リンパ球は獲得免疫TH2の分化を誘導する候補。粘膜表面に反応し寄生虫感染に反応する。（IL４，５，６、１３）３型自然リンパ球はTH17で細胞外細菌や真菌に働く。（IL17IL22）これらは非特異的に引き起こしているものもある。

⑤複数の免疫ストーリー

【活性化Ⅰ型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】獲得免疫の起点を活性化Ⅰ型T細胞とする免疫応答の基本的な流れは病原体を食べて活性化した樹状細胞はリンパ節に移動してナイーブT細胞に抗原提示する。ナイーブT細胞が活性化してTH１ヘルパーT細胞【TNF-γ、IL2）に同時に活性化キラーT細胞になる。働きは①末梢組織に向かって抗原特異的にマクロファージをさらに活性化（INF－γ）する。②ナイーブキラーT細胞の活性化を助け活性化きキラーT細胞は末梢組織に行って感染細胞にアポトーシスを起こす。ウイルス、細胞内寄生細菌）【活性化Ⅱ型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】病原体を食べて活性化した樹状細胞はナイーブT細胞に抗原提示する。ナイーブヘルパーT細胞が活性化して活性型Ⅱ型ヘルプT細胞となる。これらが末梢組織に行ってサイトカイン（IL4、５、１３）マスト細胞や好酸などを活性化する。（寄生虫）を排除するため。【活性化１７型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】①病原体が侵入した末梢組織に行ってサイトカインGCSFを放出しケモカインの発現を誘導し好中球などを誘導する。②活性化１７型ヘルパーT細胞が出すサイトカイン（IL１７IL２２）は腸管の上皮細胞に働いて細菌に対する防御物質である抗菌ペプチドを腸管内に向けて放出させる。（細胞外細菌と真菌）【活性化濾胞型ヘルパーT細胞を起点とするストーリー】濾胞型はリンパ節に残り抗体産生にかかわる活性化ヘルパーT細胞の主軸。樹状細胞⇒活性化濾胞型ヘルパーT細胞⇒活性化B細胞プラズマ細胞IgGIgMIgEIgA【３種類の活性化濾胞型ヘルパーT細胞】「濾胞１型」「濾胞２型」「濾胞３型」の３種類に分けられる。IL２１を産生することが濾胞型ヘルパーT細胞の特徴である。濾胞１型産生するサイトカインIL２１、ILγ⇒IgG濾胞２型はIL21、IL4⇒IgGとIgE濾胞３型⇒IL21、IL17⇒IgA。【１型、２型、１７型、濾胞型の分化の問題】ナイーブヘルパーT細胞から各種の活性化ヘルパーT細胞への分化問題複雑に絡み合っている。TH1はIL１２、TH2はIL4、TH17はIL6、TGFβ、濾胞型はIL6、ICOSL。このうちIL１２、IL6、TGFβは樹状細胞が出しておりIL4は好塩基球、好酸球などの自然免疫細胞が出している（寄生虫の侵入によって障害された組織からサイトカインが出てこれらの自然免疫細胞を刺激するからだと考えられている。

 

④キラーT細胞による感染細胞の破壊

【ウイルスと細胞内寄生細菌】細胞に感染したウイルスや細胞内に寄生するタイプの細菌に対して抗体はほとんど無力である。細胞内まで入り込めないからである。細菌は血液中とか細胞を支える組織の隙間とかだ。増殖して周囲を障害したり吐き出す毒素が体にダメージを与える。しかし細胞外にいる間は免疫の仕組みで排除される。クラミジアとかリケッチアとは細胞内に寄生する。ウイルスは細胞に①吸着②侵入③脱殻④合成（ｍRNA）翻訳（ウイルスRNA）⑤成熟⑥放出【もう一つのタイプのお皿】ウイルスや細胞内寄生細菌をどう排除するか？戦略としては感染した細胞を丸ごと破壊してしまうことだ。ここで登場するのはMHCクラスⅠ分子である。感染した細胞には病原体（ウイルスや細胞内寄生細菌）由来のペプチドと自己細胞由来のペプチドが同時に提示された状態である。これは体中の細胞が持つお皿に対してMHCⅡ分子は樹状細胞のように抗原提示細胞が持つお皿である。【クロスプレゼンテーション】抗原提示細胞は両方のお皿を持つことになる。ウイルスを食べた樹状細胞の表面にはMHCクラスⅠ分子＋病原体由来のペプチドMHCクラスⅠ分子＋自己細胞由来のペプチドMHCクラスⅡ分子＋病原体由来ペプチドとMHCクラスⅡ分子＋自己細胞由来のペプチドが提示された状態である。【ナイーブキラーT細胞の活性化】樹状細胞が提示するMHCⅠ分子＋抗原ペプチドにピタッとくっつくTCRを持つナイーブキラーTがやってきて樹状細胞に結合する。【活性化ヘルパーTがナイーブキラーT細胞の活性化を助ける】ナイーブキラーT細胞が正常に活性化するには活性化ヘルパーT細胞のサイトカイン（IL2,IFRγ）が必要である。【活性化キラーT細胞はどうやって感染細胞にたどり着くか？】感染を起こしている組織に向かう活性化キラーTは何を頼りに感染部位を見つけるmだろうか？パターン認識がウイルスや細胞内寄生細菌を認識すると細胞からサイトカインを放出される。サイトカインうち特にIFNによって全身の細胞はウイルスに対して臨海体制をとる。特にケモカインに誘導されて活性化キラーTは感染部位にたどり着く。IFNに持たされる臨戦態勢とは細胞内でのウイルス複製を妨げる分子の発現と細胞表面でのMHC分子の発現促進である。【活性化キラーTは感染細胞を破壊する】活性化キラーT細胞は二つの方法を使って感染細胞を破壊する。１）特殊な蛋白質を放出し感染細胞に孔をあける。その穴から酵素を投入しアポトーシスを誘導する。２）感染細胞が出しているアポトーシスのスイッチを直接押してアポトーシスを誘導する方法。【ナチュラルキラー細胞】キラーT細胞の働きを補完する自然免疫細胞。MHCクラスⅠが細胞の表面に出ないときはNK細胞の出番。ただし条件が２つそろわないと発揮できない。感染細胞にNKD2Dリガンドがストレスのために出ていること。MHCクラスⅠ分子が細胞の表面に出てこないことが条件。
 

B細胞による抗体産生

【B細胞抗原認識受容体にくっついた抗原を食べる】リンパ節には侵入した細菌やウイルスあるいはその死骸がリンパの流れにのって絶えず流れ着く。ナイーブB細胞は表面のB細胞抗原認識受容体にぴたっとくっついた抗原を食べる。いかなる抗原にも対応できるように１０００億種類以上が用意されかつ自己成分に反応してしまうのはT細胞抗原認識受容体と同じである。大きな違いはB細胞抗原認識受容体は「抗原そのもの」にくっつく点である。【B細胞も抗原提示】B細胞が抗原提示する相手はリンパ節に残っている活性化ヘルパーTである。B細胞はある程度活性化した状態で抗原を提示し樹状細胞によって活性化したヘルパーTによって完全に活性化してもらうのです。【活性化ヘルパーTによるB細胞の活性化】ある程度活性化したＢ細胞の表面に提示された「MHCクラスⅡ＋抗原ペプチド」に抗原特異的に活性化ヘルパーT細胞が結合する。活性化ヘルパーTによりB細胞が活性化されるためには①TCRがB細胞の「MHCクラスⅡ＋抗原ペプチド」にくっつく。②共刺激の結合。ここではリガンドはICOSL、B7、CD４０L③サイトカイン【出会いは同じリンパ節で起こる】リンパ節の構造はB細胞領域を濾胞といい、T細胞領域にナイーブTがいる。一方リンパ節に残った活性化ヘルパーTもケモカインにより隣接する濾胞との境界に向かう。ここで出会う。【B細胞とヘルパーTは抗原の違うところを見ている】B細胞のBCRは抗原そのもののどこか特定の構造をみていてTCRは「MHCクラスⅡ＋抗原ペプチド」を見ている。これは自分の細胞由来のものにくっつくBCRを持つB細胞がいた場合照合に応じる活性化ヘルパーTが存在しないからそのB細胞は活性化しない。すなわち自己抗体はできない。【抗体産生細胞と記憶B細胞】活性化B細胞は増殖し一部はプラズマ細胞（骨髄に移動）、記憶B細胞、残りは濾胞の中心部へ移動して「胚中心」と呼ばれる組織を形成。胚中心には暗領域と明領域（活性化ヘルパーTと濾胞樹状細胞）があり。暗領域で活性化B細胞はプラズマ細胞になる。【親和性成熟】抗原に対する抗体の強さを親和性という。親和性は抗体分子の抗原結合部位の形状に左右される。抗原についたからと言って親和性が高いとは言い切れない。（クレーンゲームで摂れたかといっても離れるイメージ）①暗領域で活性化B細胞が突然変異を起こしながら増殖②増殖した活性化B細胞が明領域に移り濾胞樹状細胞に陳列された抗原を送り込む。③親和性選別・・・選別の結果として親和性の高さが上位3割が生き残り７割が死ぬる。突然変異で自己反応性の活性化B細胞が出来ることもある。ここから親和しの高いものは形質細胞となり低いものは記憶B細胞になる。中度のものは①～③の過程をたどる。【クラススイッチ】抗体は免疫グロブリンで二股の先端の構造が１０００億種類以上もある。先端以外はいくつもの種類がある。ナイーブB細胞の細胞膜に発現しているのはIgMでプラズマ細胞ではIgGである。これまでクラススイッチ胚。中心形成された後起こると言われたが最近では胚中心が形成される前にクラススイッチが起こることがわかってきた。こうして親和性成熟とクラススイッチを経て活性化B細胞からプラズマ細胞が誕生する。これが細胞外に分泌されていく。骨髄に移動し大量の抗体を作って体中に放出し始める。胚中心形成前にプラズマ細胞IgMが作られるのが病原体の侵入から４～５日胚形成後に親和性成熟、クラススイッチを経てプラズマ細胞IgGで病原体の侵入から１０以上である。【抗体はどう戦うか？】①中和・・・細菌の毒素の中和とウイルスの中和。最終的には抗体が毒素やウイルスに特異的に結合し食細胞が食べて処理する。②オプソニン化【排除できない侵入者】抗体が登場したのに排除できない侵入者がいる。細胞に感染したウイルス。細胞の外を流れているウイルスなら抗体や食細胞の働きで何とかなるが細胞の中に潜り込まれたら手が出せない。同じ理由で細胞に寄生するタイプ細菌に対しても抗体は無力だ。
 

獲得免疫の始動

【免疫の司令塔・樹状細胞による抗原提示】基本的には食細胞としてマクロファージや好中球と同様の働きをしておりパターン認識受容体の中では抗原提示能力が著しく高い。【病原体を食べた樹状細胞がリンパ節に移動】末梢組織で病原体を食べて活性化した樹状細胞は最寄りのリンパ節へと移動する。リンパ節の免疫細胞の中にはマクロファージがいてリンパ管を流れるリンパ液の主たる濾過装置になっている。マクロファージがリンパ節に流れ込む自己細胞の死骸や老廃物、病原体を食べて活性化する。樹状細胞は活性化すると表面にはケモカインと反応する新たな受容体が出てきてケモカインに強く反応する。【抗原を分解して提示する】抗原となる病原体を取り込んだ樹状細胞は細胞内の酵素の力で病原体の体を構成するタンパク質をペプチドと呼ばれる断片にまで分解する。一部のペプチドはMHCクラスⅡという分子と結合して細胞の表面に提示される。MHCクラスⅡに乗っているのは病原体由来のペプチドだけではなく自己細胞の死骸も食べているから自己細胞由来のペプチドもMHCクラスⅡに乗っている。【抗原提示の相手はナイーブ細胞】T細胞はもともと骨髄で未熟型が作られそれが胸腺に移動してナイーブT細胞となって全身のリンパ節を巡回する。【MHCクラスⅡ＋抗原ペプチドにくっつくナイーブT細胞】ナイーブT細胞は表面にT細胞抗原認識受容体を持っている。ほとんどのナイーブ細胞に１０００億種類で同じ形状のT細胞抗原認識受容体は全身で100種類ある。一つのナイーブヘルパーTは基本的に1種類の抗原認識受容体しか発現しない。【ナイーブT細胞の活性化】①TCRが樹状細胞のMHCⅡ＋抗原ペプチド②共刺激分子の結合③サイトカイン【活性化ヘルパーTは増殖して多くが末梢組織に】リンパ節で病原体の抗原を提示した樹状細胞に出会って活性化したヘルパーTは和を増やすのである。しかしここで活性化した樹状細胞に死のタイマーが設定してある。病原体に対して抗原特異的な活性化ヘルパーTは増えた方がいいのだが免疫の過剰反応を避けるため活性化した樹状細胞に余命が設定されている。増殖した活性化ヘルパーTの一部はリンパ節に残り多くは末梢組織に向かう。一部は記憶ヘルパーT細胞になる。【食細胞をさらに活性化】末梢組織に向かう多数の活性化ヘルパーTはリンパ節からリンパ管を経て病原体の感染部位（病原体を食べて活性化した食細胞がいるあたりで血管から出る。（ケモカインの作用）。ここ感染部位で活性化したマクロファージと活性化したヘルパーT細胞が同じ抗原ペプチドにピッタリ合うTCRにより結合ランデブー。その結果活性化したマクロファージがはさらに活性化し相当強力な消化能力と殺菌能力を持つようになる。【免疫細胞は抗原の一部を見ているだけ】抗原ペプチドをもとに獲得免疫が指導されている。【免疫はダブルチェックが必要】①TCRがCDのMHCクラスⅡ＋抗原ペプチドとぴったりとつく②共刺激の結合③サイトカイン。これが誤作動を防ぐ仕組みである。この仕組みは自己反応性ナイーブT細胞が出てきたときに有効である。この自己反応性ナイーブが認識できる自己細胞由来のペプチドが樹状細胞に提示されても病源体由来ではないので②と③の条件がそろわず自己反応性ナイーブTは活性化されない。（そうとも言い切れない場合あり）。もう一つのチェックは末梢でのマクロファージ（抗原特異的、特異的）の活性化にも同じ条件が必要である。自己免疫と獲得免疫のダブルチェックが必要。【自然免疫でユニフォーム獲得免疫で個人の顔を認識】誤作動が起こらないようにする。活性化ヘルパーTは末梢組織のマクロファージを活性化させるだけではなく局面で病原体を攻撃するシステムのスイッチを入れる手助けする。

 

免役自然免疫の初期対応（働く細胞）

【病原体の侵入を阻むバリア】体の表面は皮膚や粘膜で被われ病原体の侵入を阻む強力なバリアとなっている。口から肛門に至る消化管は食べ物と一緒に入ってくる病原体にさらされるので唾液や胃酸、消化液などもバリアを構成している。腸管に住む共生細菌も侵入してくる細菌に対するバリアである。侵入を許すのは転んで膝小僧をすりむいたり、歯磨きや歯石のやりすぎで歯茎が傷ついたり、空気が乾燥して鼻やのどの粘液が失われるとそこから病原体が侵入する【食細胞】転んですりむいた膝から病原体が侵入した際にバリアを突破して体の末梢組織に侵入した病原体の前に最初に立ちはだかるのは食細胞である。代表的なのはマクロファージである。【食細胞は病原体を食べる】食細胞は相手かまわずなんでも食べるが体の生きている正常な細胞には手を出さない。なぜなら死んだ細胞の表面には‘食べて；という目印があるが生きている正常な細胞の表面には´食べないで’という目印がでているからです。【食細胞は活性化して警報物質を出す】食細胞が病原体を食べると食細胞は活性化する（消化脳力や殺菌能力が増す。それに応じて警報物質を出す。これをサイトカインという（情報伝達物質）ILやIFNやTNFやケモカインなどがある。サイトカインの作用として周囲の仲間に気合を入れたり食細胞の活性化促す。又周囲の血管壁を緩める作用がある。サイトカインの作用によって病源体に対し食細胞が続々駆けつけて活性化する。いわゆる『炎症』である。真っ先に駆けつけるのは好中球である。働きだすとマクロファージより強力だ。ただし寿命は２～３日と短い。病原体を倒して死んだ好中球の死骸が膿である。【食細胞は病原体を認識する】病原体を食べたら食細胞は活性化するが体の細胞の死骸や老廃物だったら食細胞は活性化するだろうか？原則としては活性化しない。例外は自然炎症。食細胞は食べた相手が病原体かそうでないかを認識する『センサー』を持っている。それはTRL（TollーLikeReceptor）という受容体である。二量体となっていてタンパク質でできていて特定の物質（リガンド）が受容体に結合するとそれが刺激となって細胞内でシグナルが伝わり細胞が何らかの反応を起こす【解明されたTRLのリガンド】リガンドがTLRに入ったシグナルはMYD88分子に流れるものとする。まず正常なマウスの投与であれば反応が起こるがMYD88ノックアウトマウス（機能を無効にしている）では反応が起こらない物質がTRLが認識するリガンドである。そのような物質を探し出して各TLRののっくに順に投与し反応が起こらないマウスを突き止める。そのマウスでノックアウトマウスされているTLRがその物質のTRLである。【TLRによる病原体の構成成分の認識】グラム陰性桿菌の細胞壁上層を構成するリポ多糖を認識するのはTLR4だ。正常なマウスにリポ多糖を注射するとショックを起こして死んでしまう。人も敗血症ショックを引きおこす。グラム陽性菌ではペプチドグリカンリポタイコ酸でTLR2で化学的に弱い。抗生物質は良く効く。マイコプラズマはリポ蛋白質（二本構造）TLR２/６。フェラジェリンはTLR5。【病原体のDNAやRNAの認識】DNAがTLR9。TLR9が認識するのは「非メチル化CpG配列」を認識する。細菌やウイルスである。｛例外自然炎症｝。1本鎖ＲＮＡはＴＬＲ7とＴＬＲ８である。【センサーの位置にも意味あり】ＴＬＲには食細胞の細胞膜に存在するものとエンドソーム膜に分布するものがある。DNA、RNAを認識するTLR9、TLR8、TLR7、TLR3（二本鎖RNA）【TLRの他の受容体】RIG-1様受容体（細胞質に存在する）ウイルスのRNAを認識。CLR（Cタイプレクチン受容体）細胞膜に存在し真菌の細胞壁を構成する糖鎖を認識する。NLR（ノッド用受容体）細胞質。ウイルスや細菌。【食細胞は病原体を認識して活性化してサイトカインを出す】食細胞はマクロファージと好中球と樹状細胞である。