広島県呉市広駅前 小早川歯科口腔外科クリニック

checkpoint阻害剤

人の癌では乳がん、肺がん、肝臓がん、すい臓がん、消化器癌、悪性黒色腫などではTregの増加が認められている。また乳がん、胃がん卵巣がんでは腫瘍内に浸潤しているリンパ球のうちCD8陽性T細胞に対するTregの割合が高い場合には予後不良とされている。近年Tregに深いかかわりのある細胞表面分子を標的として狙い撃ちする「チェックポイント阻害薬」がある。がん細胞に対する免疫応答は免疫寛容により無効化される。アリソンが１９９５年に免疫抑制機能を持つ分子を「チェックポイント阻害薬」と名つける。その責任因子はCTLA-4は活性化T細胞だけでなくTregの表面に恒常的に発現している補助刺激分子でありDC細胞などの抗原提示細胞などの表面に発現するCD80/CD８６に結合することにより免疫を抑制する。CTLA-4とCD86/CD80とブロックすれば癌細胞に対する免疫応答を回復できると考え抗CTLA-4抗体が開発された。２０１１年にイピリムマブ（ヤーボイ）が実用化された。抗CTLA-4抗体はTregと活性化T細胞両者の表面にあるCTLA-4抗体に作用する。さらに抗CTLA-4抗体はTregのCTLA-4に結合し抗体依存性細胞障害活性により直接的にTregを排除し抗腫瘍免疫応答を増強することが示されている。さらにPD-1と呼ばれる分子もあり活性化したT細胞に広く発現しており免疫応答を抑制する機能を持っている。Tregは活性化されるとPD-１を発現し腫瘍内で高発現している。抗PD-1抗体のニボルマブ（オブジーボ）は抗腫瘍免疫応答を増強させる。ただしオブジーボ単独で行くとHPDという病態つまり腫瘍が増大することがある。これはTregに発現しているPD-1をニボルマブで阻害するとTregが増強して免疫抑制力が高まるため抗腫瘍効果が低下する。