免役においてのアクセルとブレーキのバランス
免役応答で何故免疫寛容が破綻して免疫疾患が起こるのでしょう？免疫細胞は普段はおとなしい状態を保ってます。自己分子や食物、常在菌には反応しません。病原体などの異物が侵入したときに限り活性化されたり増殖されたりします。病原体の排除が終われば、免疫記憶を除いて活性化された免疫細胞は死んだり不応答になったりしておとなしい状態に戻ります。免疫寛容とは閾値を超えないようにま仕事が終わったら収束するように免疫を負に制御する仕組みと同義語である。（免疫応答を制御する仕組み）免疫過剰（感染防御、抗腫瘍免疫）によっておこる疾患⇒アレルギー、自己免疫疾患、サイトカインストーム、組織損傷。免疫記憶⇒次の感染に備える。免疫不全（経口免役寛容、妊娠維持）⇒癌、感染症。免疫応答はアクセルとブレーキがかみ合って初めて有害な異物を排除する一方で食物など無害なものや自分分子には過剰に反応しない状況が作れるのです。エフェクターT細胞やキラーT細胞、巨大化マクロファージは免疫制御のアクセルとなります。【ブレーキ専門の細胞「Treg細胞」】Treg細胞は自己分子に対する免疫応答のみならず食物や花粉と言った非自己抗原に対する免疫応答も抑制していると考えられます。Treg細胞の性質を決定する重要な遺伝子がFoxp3です。自己免疫疾患の原因遺伝子として発見されTreg細胞のマスター遺伝子として知られてます。Treg細胞はCD25、CTLA-4、IL-10、TGF-βといった免疫の抑制に重要な分子の発現や分泌を誘導ないし増強します。CD25はIL2の受容体の一部である。IL2haT細胞増殖因子でエフェクター細胞（Th1、Th2、Th17）キラーT細胞はIL2がCD２５に結合することで増殖します。活性化するには時間がかかります。一方Treg細胞では常にCD25を強く発現しています。従ってTreg細胞は他のナイーブT細胞が作るIL2（T細胞増殖因子）を奪って先に増殖することでエフェクターT細胞やキラーT細胞が増殖するのを抑制しています。Treg細胞のCTLA-4は樹状細胞やマクロファージのCD80/８６（リガンド）とエフェクター細胞やキラーT細胞のCD28との結合を妨害します。T細胞が活性化できません。IL１０とTGF-βは抑制性サイトカインです。IL10は樹状細胞やマクロファージに作用してＣＤ８０／８６（リガンド）な発現を抑制します。TGF-βはT細胞のサイトカインの産生増殖活性化を抑制します。【T細胞の活性化を促進する３つのアクセル】①アクセル１（TCR）メインのアクセルはMHC－抗原ペプチド複合体からTCRへの刺激です。チロシンキナーゼによりCD25やIL2を誘導します。②アクセル２（CD28）抗原提示細胞のCD80/86によってCD28が刺激されるとPI3キナーゼと呼ばれる別リン酸化酵素を活性化しアクセルのシグナルを発生させます。③アクセル３（サイトカイン受容体）が刺激されるとヤヌスキナーゼ（JAK）という別のリン酸化酵素を活性化しT細胞の増殖や分化に必要なアクセル３のシグナルを発生させます。樹状細胞からはIL12IL23が産生されます。【T細胞の活性化を抑制する３つのブレーキ】①ブレーキ１（PD1）はリン酸化チロシンを分解するチロシン脱リン酸化酵素（チロシンフォスファターゼ）によってチロシンキナーゼを阻害する。PD-1のスイッチのリガンドはPDL1、PDL2は抗原提示細胞や癌細胞に発現しています。②ブレーキ２（CTLA-4）はCD28のシグナルを抑制します。③ブレーキ３（SOCS）サイトカイン受容体やJAKに結合して抑制します。ブレーキ分子の発現誘導に時間差がありブレーキであるPD1やCTLA4もT細胞の活性化の途中で誘導されます。アクセルと同時にブレーキを掛けながら少し減速している状態である。免疫を推進するエフェクターT細胞やキラーT細胞ではブレーキ因子は活性化後に遅れて誘導します。この時間差が「免疫抑制の要点」です。ブレーキはTim3、Lag3、CD39がたくさん出てきます（疲弊）。ブレーキが壊れるとどうなるか？T細胞は過剰に増えT細胞の刺激が延々と続きサイトカインストームや重度のアレルギー疾患や自己免疫疾患を発症したりする。逆にオブジーボなどブレーキを外すことで新しい癌治療につながることが明らかになりました。（５）自己を攻撃するT細胞をロック・・・TCRの認識は甘く、自分自身の蛋白質を認識してしまうTCＲも存在し交差免疫のように病原体に対するＴＣＲがたまたま自己分子にも反応してしまうこともあります。アクセル２（ＣＤ２８）アクセル（サイトカイン）は感染や炎症が起きた時だけ発動することになっています。（閾値の原理）。しかし感染の場で自己反応性Ｔ細胞がいたら活性化されてしまい自己免疫疾患が起こることがあるがそれは稀である。「アナジー」という現象です。まだ抗原に接していないナイーブＴ細胞がアクセル１のＴＣＲ刺激だけを受けるとアクセル２やアクセル３のシグナルを受けると二度と応答できなくなるのです。これがアナジーの現象です。アナジーに陥ったＴ細胞はＰＤ１やＣＴＬＡ４の他のブレーキ因子を発現するので常にブレーキがかかった状態である。アナジーは自己免疫働かないメカニズムの一つである。他は胸腺学校で自己反応性Ｔ細胞は卒業できないようになっている。（６）何重も制御されている免疫応答・・・免疫系の正負のバランスはTreg細胞やアクセル（TCR、CD28、サイトカイン）ブレーキ（PD1,CTLA4、SOCS）で何重も制御されている。内分泌の制御（ステロイド、アドレナリン、レチノイン酸）などです。例えば個体が攻撃されたときアドレナリンが出て緊張したり興奮したりすると免疫にブレーキがかかります。ストレスで放出するコルチゾールも同様である。免疫の正負は細胞レベルだけでなく分子生物でも制御されています。
2026年03月10日 18:30
