⑤3サイトカインとは
サイトカインとは同じ種類の細胞同志、あるいは周辺の種類の異なる細胞と細胞とのコミュニケーションを司る可溶性分子です。広い意味ではインスリンなどの内分泌性ホルモンもサイトカインに含まれますが狭い意味では免疫応答に関与するIFNやILなどを指しそれでも１００個以上あります。マクロファージや樹状細胞などの自然免疫系細胞から産生される（炎症性サイトカイン）とヘルパーT細胞などの獲得免疫系細胞から産生される（T細胞サイトカイン）に分かれます。これに加えてエリスロポエチンや顆粒状コロニー刺激因子（GM-CSF）などがあります。サイトカインが結合する受容体の遺伝子が単離される様になった。IL2とEPO受容体に共通点があることがわかりました。【多様な作用を生み出すサイトカイン】サイトカイン受容体がどのように細胞核に情報を伝えるか？細胞表面の受容体からの刺激が細胞に様々な作用を及ぼすことを「シグナル伝達」という。INFのシグナル伝達にはTyk2（チロシンキナーゼ）関与することが分かったのです。JAK1、JAK2、JAK3と呼ばれる機能が不明のチロシンキナーゼがありINFのシグナルを核にあるDNAに伝える転写因子としてSTAT1、STAT2があります。一方赤血球を作るサイトカインであるEPOの受容体にチロシンキナーゼが結合することがわかりました。EPO受容体を多く発現する赤血球前駆細胞はJAK2の発現量が多いことからJAK2と名付けられた。INFやIL2が同じシグナルを使っている。JAKは４種類STATは６種類あります。サイトカインの種類によって使われる組み合わせが決まっていることがわかりました。サイトカインのシグナル伝達機構においてIFNγは抗ウイルス作用、活性化マクロファージやIgGクラススイッチを誘導したりする。多くの炎症性サイトカインはシグナル伝達にJAKを使っている。JAK阻害剤にはIL6を阻害して関節リュウマチ、IL４を阻害するアトピー性皮膚炎、IL23は炎症性腸疾患にJAK阻害剤を用います。【受容体に負の制御領域を発見】サイトカインの多彩な作用を生み出すJAK－STAT経路はどのように調節しているのでしょうか？EPOは赤血球を増やす生命に必須のサイトカインです。マラソンの選手は酸素の低い高地ではEPOが増加する。持久力が上がるために大会直前に高地トレーニングを行います。「組み換えEPO」を使う選手がドーピングで引っ掛かることがあります。EPO受容体の細胞質にある蛋白質のカルボキシル基が負に制御されることがわかりました。【ブレーキの全容】サイトカインによって誘導される遺伝子がCISです。CISはEPOによるSTAＴの活性化によって誘導されＥＰＯ受容体に結合しＳＴＡＴの活性化を抑制することがわかりました。サイトカインの受容体のシグナル伝達に「負のフィードバック制御機構」が存在することがわかりました。その後ＪＡＫに結合してその活性を阻害する分子を発見されました。これがＳＯＣＳⅠである。つまり「ＣＩＳはＪＡＫの受容体に会合して受容体を分解。ＳＯＣＳⅠはＪＡＫに結合しＪＡＫの酵素活性を抑制しＪＡＫを分解する。（ユビチキン化）」何故ＥＰＯ受容体のカルボキシル末端（４０アミノ酸）がなくなるとＥＰＯに対して感受性が上がるのでしょう？⇒カルボキシル末端は普段はリン酸化を受けてSOCSⅢが結合することによりJAKにブレーキをかけている。それがカルボキシル末端がなくなることでブレーキが外れEPOに対して感受性が上がったのである。
2026年03月13日 16:02
