⑥免疫と癌
（１）免疫のブレーキを外せ・・・癌に対する「免疫チェックポイント阻害剤」が開発されました。一つはT細胞性免疫のブレーキであるCTLA4です。CTLA4haCD80/86を物理的に阻害することで免疫寛容させる分子でCTLA４を中和させる抗体（イピリムマブ®ヤーボイ）を投与すると癌が退縮することを発見しました。もう一つはT細胞性免疫のブレーキであるPD-1に対する中和抗体も効果があると言われている。（肺がん、腎臓がん）（ニボルマブ®オプジーボ）。T細胞を活性化する第一のアクセルであるTCRのシグナルを阻害します。これまでは免疫のアクセルばかり強く踏んでいたのです。アクセルを強く踏めば踏むほどブレーキも強く踏まないといけなかったのです。これらはブレーキを弱める方法である。チェックポイントとはG1期－S期ーG2期－M期において栄養や増殖因子（EGF）が存在するか？DNAnoコピーが完成したか？染色体分離の準備は完了したか？などのいくつかのチェックポイントを乗り越えなければ先に進めないようになっている。「細胞周期を監視して止まる」という意味だそうです。【癌を攻撃するT細胞の運命】免疫がどのように攻撃しているのでしょうか？癌組織の癌細胞は常に栄養不足に陥って自然に死んだり免疫細胞によって殺されたりして断変化しています。それを癌組織内において樹状細胞が貪食しリンパ管を通じてリンパ節へ運びます。その際に癌抗原となる蛋白質からペプチドが切り出されクラスⅠ分子MHC状に提示されます。樹状細胞は貪食で取り込んだ抗原をクラスⅠ分子MHC上に提示する特殊な能力があるのです。癌組織内は炎症状態樹状細胞はCD80/86発現したりサイトカイン（IL12、IL23）出来るようになっています。リンパ管を通ってリンパ節に移動した樹状細胞は癌抗原ペプチドを認識するTCRを持ったナイーブT細胞を活性化し（INFγ、IL2）⇒キラーT細胞となり血管を通じて癌組織に戻ります。癌細胞の表面にはクラスⅠ分子HMCー癌抗原ペプチド複合体が発現しておりキラーT細胞はTCRを使って癌細胞を見つけ攻撃します。死んだ癌細胞の一部は再び樹状細胞に取り込まれリンパ節に行ってナイーブT細胞を活性化します。「癌ー免疫サイクル」といいます。一方癌細胞をひとしきり攻撃したキラーT細胞はアポトーシスかブレーキ分子を大量に発現し「疲弊化」することになります。（２）免疫チェックポイント阻害療法はどのようにしてT細胞の攻撃力を増強しているのでしょう？ナイーブT細胞は活性化された後PD１やCTLA4を発現してやや減速しさらにに複数のブレーキを発現してやがて「疲弊化」（完全停止）。癌細胞はPD1のスイッチPDL1（リガンド）を発現して細胞のブレーキを押し「疲弊化」を促進している。ブレーキを外すことでT細胞の活性を強め、攻撃力に優れたT細胞は増えますが疲弊化したT細胞はもう一度よみがえらすことが出来ない。それは人の癌細胞に集積している免疫細胞が解析されたことにより癌組織内にはナイーブＴ細胞、キラーT細胞１２３（PD1,CTLA4）、疲弊化したキラーT細胞、Treg細胞、濾胞性T細胞（減速）⇒疲弊化T細胞（Tim3、Lag3、SOCS1）⇒完全停止。【ブレーキを外してアクセル全開にすると？】Treg細胞の免疫抑制メカニズムはCTLA4はTreg細胞で強く発現していることがわかります。癌組織ではTreg細胞がたくさんあります。これがキラーT細胞の作用にブレーキをかけています。抗CTLA４抗体はキラーT細胞を増やすよりTreg細胞の作用を阻害する効果が強いのではないかと考えられている。しかしブレーキを外しすぎると免疫は暴走してサイトカインストームや自己免疫疾患が起こります。【疲弊化の喪元締めNR4a】NR4aは核の中に存在する転写因子で核内受容体の一種である。核内受容体は生理活性物質（リガンド）が結合することで書くに移動してDNAに結合しｍRNAへの転写を制御するタンパク質である。機能的にはPD1,CTLA4,Tim3、Lag3、SOCS1の抑制性因子を上げることが出来る。INFγ、グランザイムという分子の産生は抑制することがわかりました。NR4aは疲弊化の総元締めになる転写因子だったのです。これはどういったいきさつで見つけられたのかというとTreg細胞を作る遺伝子として見つけられました。その結果胸腺においてTCRのシグナルにおいてNR4aが誘導されてFoxp3が転写されることが突き止められた。ヘルパーT細胞でNR4aをなくすとTreg細胞が出来ないことがわかりました。NR4aは胸腺においてTreg細胞の誘導に必須の因子である。【広がるNR4aの可能性】NR4aはヘルパーT細胞ではTreg細胞の誘導に働く遺伝子であるがキラーT細胞では疲弊化に働く遺伝子、免疫寛容の要となる遺伝子だったのである。この結果からNR4aを阻害すれば癌組織内のキラーT細胞は増えTreg細胞は減って抗ガン効果が増強みされることを見出されました。
2026年03月15日 12:55
