病気は何故おこるのであろうか？
【人は何故病気にならずに済むのか？】健康を維持する上で大きなカギを握っているのが「免疫」である。免疫系が正常に機能すると体内に異物が侵入してもそれらを排除することに生体は防御される。これらは「正の応答」という。ただし「正の応答」が強ければ強いほど良いというわけではない。免疫が異物として攻撃するのは病原体の持つ「抗原」を認識してそれらを「非自己」であると判定しているからだ。このような「正の応答」は過剰に働くと厄介な事態を招く。体にとっていい「腸内細菌」「口腔常在菌」「食物」「胎児」などは厳密には異物である。人の免疫系では過剰な免疫応答を起こさないような働きが備わっている。これを「負の応答、免疫寛容」と言い正負のバランスが出来て健康を維持している。【自己免疫疾患】正負のバランスが崩れた時に不都合が生まれる。代表的なものはアレルギー疾患である。多いのは花粉症である。スギなどの花粉によって樹状細胞などが抗原提示してＴｈ２⇒Ｂ細胞⇒形質細胞⇒ＩｇＥが作られる（感作）。この抗体が再び花粉をとらえるとヒスタミン、ロイコトリエンが放出されくしゃみや鼻水やかゆみを起こすようになる。あとは潰瘍性腸疾患やクローン病などの「炎症性腸疾患」などである。腸や大腸などの消化管に炎症が生じて粘膜がただれて潰瘍が出来る病気で下痢や血便、腹痛、発熱、貧血を起こすなどの合併症が発現する。人には１０００種類の腸内細菌が１００兆個住み着いて食べものや腸内細菌などの抗原にさらされているが「負の応答」によって反応しないようになっている。こうした異物をきっかけに対して起こる病気とは別の次元の病気に「自己免疫疾患」がある。免疫細胞が「自己」の組織や細胞を異物として攻撃する病気である。例えば関節リウマチである。関節の滑膜を攻撃することで起こる病気や１型糖尿病（膵臓のβ細胞を攻撃）多発性硬化症（中枢神経である脳、脊髄、視神経）や体中のすべての組織に対して免疫系が攻撃を仕掛けてくる病気（ＳＬＥ）もある。【自己を攻撃する細胞をだれもがもっている】どんな健康な人でも自己反応性の免疫細胞が体内に潜んでいてこれにより自己免疫疾患を引き起こす恐れのあることがわかっていた。自分を攻撃する免疫細胞が何らかのきっかけにより用意にかつ強力に誘導されてくるということが分かった。自己免疫疾患を起こすしうる自己反応性細胞が全身の末梢免疫系（リンパ節、脾臓、末梢血、皮膚、腸管）などに普通に存在している。何故５％の人は自己免疫疾患がおこるのであろうか？【制御性Ｔ細胞】胸腺で作られるリンパ球の中からそれまで知られていなかった免疫系の暴走を抑える細胞が「制御性Ｔ細胞」である。正常な個体の血液中のＣＤ４陽性Ｔ細胞の約１０％を占めておりこの存在によって自己免疫疾患が起こるのではないか？免疫細胞の中に「自己」に過剰に反応して攻撃するＴ細胞もあり一方Ｔ細胞の中には免疫細胞そのものを抑制機能を持つＴ細胞（Treg細胞）もあり両者のバランスで恒常性を維持しており病気が出ないようになっている。時にはTreg細胞の数が減ったり機能を低下すると自己免疫疾患を抑え込むことが出来なくなる。【サプレッサーT細胞】サプレッサーT細胞（抑制性T細胞）は当時非常に特殊な条件下でのみ誘導されるものとされていて自己に対する自己寛容をどのように維持できるか？自己免疫疾患の発生制御にどのように関与しているかメカニズムは不明であった。あとで細胞が遺伝子レベルで解析されると否定される様になった。遺伝子レベルでその正体を確認できなかったのである。【Treg細胞の発見】１９９５年にその細胞だけが表面に発現している特有の「分子マーカー」を発見できた。【Foxp3遺伝子発見】２００３年にTreg細胞の発生、機能発現、分化状態の維持などすべてを制御しているマスター遺伝子がFoxp3遺伝子であることを突き止めた。転写遺伝子と言われる蛋白質でDNAの特定の塩基配列に結合して遺伝子の発現を制御していた。細胞の設計図であるDNAの情報はRNAと転写されそれに基づいて蛋白が合成される。転写因子はDNA配列のどの部分をRNAに転写するかをコントロールしており分化や増殖といったそれぞれの細胞の働きが決まってくる。さらに転写因子をコードする遺伝子がたくさんある中でFoxp3遺伝子は細胞分化を発動する指令スイッチのような機能を持つマスター遺伝子でありTreg細胞の機能にかかわる特定の遺伝子セットを発現させる機能を持っていた。このFoxp3遺伝子に変異が存在するとTreg細胞の数や機能に異常が生じて全身の臓器に重篤な自己免疫疾患を引き起こすことを突き止めた。これはTreg細胞が自己に対して免疫応答を制御しており自己に対する反応が抑制される「免疫自己寛容」の維持に重要な役割を果たしている。【免疫の恒常性の維持】さらに自己免疫疾患の反応を抑えるだけでなく、移植免疫、アレルギー反応、癌、妊娠中の胎児においても免疫の恒常性においても重要な役割を果たしている。【免疫も制して病気も制する】Treg細胞をうまく操れば自己免疫疾患、炎症性疾患（慢性炎症）アレルギー疾患、癌あるいはIPS細胞においての拒絶反応を抑えられる可能性がある。免疫抑制剤を持ちなくて免疫抑制機能に特化したTreg細胞を用いれば生理的な治療になる。現在は自己免疫疾患などは根本的な治療は見つかってなくステロイドや免疫抑制剤や生物製剤薬などで免疫細胞の働きを一時的に抑制して症状を緩和しているに過ぎない。これだと免疫のバランスが崩れることにおいて感染症にかかりやすくなる。Treg細胞は誰の体内に存在しているが力が弱い、数が少ないと言った理由でうまく機能せず免疫応答を制御する機能が押さえつけられた状態では自己反応性T細胞に負けてしまい自己免疫疾患を抑えられなくなりTregを増やすのが治療の目的である。【癌の免疫治療】癌組織にTregが過剰に浸潤していることがわかっており免疫治療に鍵となる可能性がある。癌細胞はもともと自己の細胞でそれが変化してしまった細胞である。癌免疫においては自分もどきの癌細胞に対する免疫応答を上げる必要性がある。そのためにはTregをコントロールして減らす必要がある。ただし免疫をを抑えるT細胞を完全に取り除くと自己免疫疾患を引き起こす。「どの程度までTregを減らせば自己免疫疾患を起こさず癌細胞をやっけられるか？」癌細胞に浸潤しているTreg細胞が発現している分子はわかっている。その表面分子を狙い撃ちする抗体医薬やのみ役としての低分子医薬を用いてTregを減らす方法がある。例えば遺伝的に癌になりやすい人はTregを少し減らして免疫を強めておけば癌になりやすい。
2026年03月25日 18:22
