制御性T細胞の目印を追う
【最初のマーカーとしてのCD5を発見】「免疫の自己寛容は、免疫反応を抑制するT細胞のサブセットのバランスによって維持されている」⇒正常な動物の体内で自己に対する免疫反応をコントロールするようなT細胞のサブセットを同定する。次にそれを直接除去することにより自己免疫疾患が起こるかどうか？手掛かりになるのはT細胞の表面に発現している分子である。直径７～１２μｍのＴ細胞の表面にはタンパク質でできた生体分子が突き出ている。この細胞表面分子の種類によってＴ細胞は機能的に異なることがわかっていた。免疫を抑制するT細胞の表面に特異的に発現している分子を特定できれば自己免疫を調整するT脂肪を発見できる。そこでモノクローナル抗体が出来るようになって抗原の特定のエピトープに反応する抗原特異性によって特定の蛋白質をターゲットにする実験や定量的な分析と遺伝子組み換えによって疾患関連分子に特異的に結合するモノクローナル抗体を人工的に作成して抗体医薬品とすることも可能になった。それによってCD4陽性T細胞いわゆるヘルパーT細胞である。あとはCD8、CD5などがある。この中でCD5を発現する分子を調べたところCD5分子をあまり発現していないT細胞をヌードマウスに移入すると甲状腺炎、卵巣炎などの自己免疫疾患を発症した。本来なら免疫不全マウスは自己免疫疾患は起きないはずである。何故かというと免疫を抑制するためのT細胞が少ないからと考えられた。しかしCD5分子を強く発現しているT細胞を注入すると一転して自己免疫疾患の発症は阻止できた。この補ったT細胞の中に免疫を抑制する能力を持つT細胞がふくまれている可能性を見出した。そこで放射線、化学物質、ウイルス、遺伝子変異によりT細胞が壊され免疫系が自己の攻撃を始めるようになって自己免疫疾患が起きるのではないか？と考えられるようになった。かっては放射線やウイルス感染が自己の細胞や組織に変異をもたらし免疫細胞が異物とみなして攻撃するであろうと考えられていた。【マーカーを追い詰める】「自己免疫疾患は自己を攻撃する細胞を抑制する細胞が機能不全を起こした結果発症する」【表面分子CD25をとらえる】特定のＴ細胞の亜集団特に末梢組織にあるＣＤ4陽性Ｔ細胞の亜集団を正常免疫系から除去することにより自己免疫疾患を誘導することを試みていた。そしてCD5だけでなくCD４５分子の発現の度合いによってT細胞を分けた場合も自己免疫疾患を誘導できること示していた。CD45の場合はマウスの脾臓にあるCD4陽性T細胞からCD45RBhigh群を免疫不全マウスに注入したところ自己免疫疾患が発症したがLow群を入れると阻止された。このことより①正常動物の末梢組織には自己反応性CD4陽性T細胞が存在②それらはCd4陽性T細胞に抑制されている。③自己抗原に異常がなくてもCD4陽性T細胞の除去、減少のみで自己免疫疾患が発症する④CD4T細胞亜集団（自己反応性CD4陽性T細胞とこれらの増殖を抑制しているCD4陽性T細胞）は細胞表面分子の発現程度により区別できる）それでたどり着いたのが「CD25陽性CD4陽性Ｔ細胞」である。CD25という細胞表面分子はIL2と結合する受容体のα鎖であった。数はマウスの末梢組織に存在するCD4陽性T細胞全体の１０％とごくわずかである。「正常個体の末梢組織には自己反応性T細胞だけでなくその活性化、増殖を抑制的に制御する細胞が存在しており抑制する細胞が欠損したり減少したりあるいは機能不全を起こすと自己免疫疾患となる」ことが証明された。これによって信頼性の高い分子マーカーを持つ細胞は「Regulatory T Cells」となずけられた。【わずか１０％足らずのT細胞の除去が病気を起こす】マウスの胸腺摘出実験から新生児の正常胸腺は生後Tregを産生し始めることがだんだんわかりかけてきた。正常に成熟したマウスの胸腺はTregや自己反応性T細胞を産生しているかを確かめるために正常マウスの胸腺から末梢組織に移動する直前のCD4陽性の成熟胸腺細胞を採取しTregを除去したものをヌードマウスに移入すると（ネズミは移植しても同系だから何も起こらない）広範な臓器に自己免疫性胃炎を含む自己免疫疾患が起こった。新生児のみならず成熟したマウスでも免疫を抑制する細胞が存在し胸腺がこれを産生しておりそれがTreg（T細胞サブセット）であることのマーカーも特定できた。
2026年04月01日 19:09
