生理的な免疫自己寛容が治療につながる
CD25はTregの最も信頼性の高いマーカーだと考えられていた。何故なら正常マウスの末梢組織のヘルパーT細胞（CD4陽性T細胞）は10％未満に過ぎない。にも拘わらずCD25陽性T細胞を除去するだけで様々な自己免疫疾患を誘導することが出来た。正常な胸腺はT細胞の表面に「CD25陽性CD4陽性T細胞Treg」を機能的に常時産生している。通常はTCRが受けとる抗原の刺激に対しては反応することもなく増殖もしない。しかしTCRに何らかの刺激が入ると他のT細胞の活性化、増殖を強く抑制するようになる。このようにTregはすべてやみくもに免疫応答を抑制しているのではなく自分の組織や器官を攻撃しない「免疫自己寛容」の状態を作り出している。「免疫自己寛容」を作り出している機構はTreg以外にも複数存在する。人の免疫系はウイルスや細菌をねじ伏せる強力な力を持っている。この機構が異常をきたし自己の細胞に向かった場合、自己免疫疾患となる。具体的には3つある。①胸腺における自己反応性T細胞の除去（胸腺学校の選抜）②自己反応性T細胞の不活化（免疫不応答、アナジー）③Tregによる抑制。①胸腺における自己反応性T細胞の排除・・・最初の防衛機構は胸腺に備わっている。ここで大量の未熟なT細胞が作られるがすべてが免疫応答に使われない。何故なら自己の細胞に敏感に反応して攻撃を加える物（危険な奴）や自己の細胞はおろか病原体にも全く反応しないもの（使えない奴）に免疫応答を任せられない。自己と非自己を峻別し非自己のみに反応する、適度な反応が出来るT細胞が選ばれる（胸腺学校）。その判定を下すのが胸腺の上皮細胞である。その表面にはMHC分子が発現しており「自己」の成分に由来する抗原（自己抗原）との結合体を作っている。胸腺上皮細胞は未熟なT細胞にその表面にあるTCRを介して「MHC-自己抗原の複合体」を認識させる（卒業試験）。合格判定は自分の細胞にほどほど反応するT細胞（合格）（正の選択）自分の細胞に敏感に反応しかねないT細胞（危険人物）（不合格）（負の選択）自己の細胞にほとんど反応しないため使えない。（不合格）（無視による死）〔MHC拘束性〕しかし自己反応性T細胞は完全には排除できない。防御網をすり抜けて自己反応性T細胞は少なからず存在する。（間違って卒業させてしまった）②自己反応性T細胞の不活化（免疫不応答、アナジー）・・・運よく「負の選択」を免れた自己反応性T細胞が末梢組織に行くと自分の細胞を攻撃する恐れがある。その際に働くのがヘルパーT細胞を不活化にする（アナジー）状態にし免疫に応答しないようにする。ヘルパーT細胞が活性化されるにはTCRによる抗原認識（シグナル１）と副刺激であるCD28が抗原提示細胞に発現するB7と結合する刺激伝達（シグナル２）もないといけない。この副刺激ないと免疫不応答になる。③Tregによる抑制・・・Tregによる防御は重要で「正の選択」を受けた細胞であるが比較的自己の細胞と親和性の高いT細胞に由来する。Tregはその表面に免疫を抑制する分子を発現させて抗原提示細胞に取り付きその活動を抑制したり増殖にブレーキをかけたりする。【分子的メカニズムの解明】Tregがいかにして免疫を抑制しているかのメカニズムを分子レベルで解明することである。①Tregは機能的に安定な細胞集団を形成し発生的にもプログラムされている。自己免疫疾患は免疫不全症と同じく機能的発生的に区別される特定のリンパ球の先天的、後天的量的、機能的不全症。②自己免疫疾患の直接的原因は臓器の抗原提示細胞でなくTregの異常である。簡潔に言えば自己免疫疾患が起きるのは免疫系に異常があるためでどの臓器が障害を受けるかはその人の免疫応答性、特に遺伝的背景による。③自己免疫疾患の治療にTregが使える。自己免疫疾患では体内に標的自己抗原が存在する限り自己反応性T細胞は攻撃を続ける。自己免疫疾患の治療として活性化T細胞を可能な限り除去してTregを移入すれば前駆細胞から自己反応性エフェクターT細胞への分化・増殖を阻止でき生理的免疫自己寛容を回復できる可能性が出来ると考えられた。あとは遺伝子の発見。
2026年04月03日 12:32
