Foxp３遺伝子
【区別できるマーカー】免疫応答を促進するのがT細胞（活性化T細胞）抑制するのもT細胞（Treg）である。CD25はTregの有用なマーカーであるがそれだけでは2種類のT細胞を区別することはできなかった。CD25はTregでない活性化されたエフェクター細胞にも発現されており区別するようなマーカーを見つける必要があった。転機が訪れた。自己免疫疾患であるIPEX症候群の原因遺伝子に注目。性染色体上にある単一遺伝子の突然変異で起こる病気。伴性劣性遺伝なので血友病見たく保因者である母親から生まれたXY男のみが発病し女は発病しない。（Xのスペアがあるから）。生後3年以内に自己免疫疾患が内分泌臓器に発生する。1型糖尿病、橋本病、溶血性貧血、血小板減少性紫斑病、アレルギー性皮膚炎など起こりほぼ全例に炎症性腸疾患を発症し乳幼児期に死亡してしまう。【マスター制御遺伝子Foxp３】Foxp３遺伝子を転写するmRNAはCD4陽性T細胞に特異的に発現することがわかっていた。そこで正常マウスの末梢細胞で採取したCD4陽性T細胞をTregのもう一つ分子マーカーであるCD25でCD25陽性とCD25陰性に分画してこのRNAの発現状況を定量的にPCＲで解析した。Tregの分子マーカーであるCD25が陽性である分画でFoxp３遺伝子が特異的に発現しておればTregに特異的に発現している遺伝子である可能性が高くなる。結果はFoxp３遺伝子のmRNAは正常マウスの末梢組織のCD25陽性細胞のみ検出された。これは胸腺においても検出された。Foxp３遺伝子はTregに特異的に発現すること、ナイーブT細胞にFoxp３遺伝子を強制発現させると（抑制活性はIL10、TGF-βなどの抑制性サイトカインの誘導を介したものでもない）Tregと同様形質と機能を獲得することが明らかになりFoxp３発現T細胞によって自己免疫疾患が抑制されることが分かった。【人の病気もTregの異常が原因】Foxp3がコードするタンパクは細胞表面に現れる分子ではなく細胞内の転写制御因子だった。そのためCD25のように表面をモノクローナル抗体で識別できる分子マーカーにならないがTregに特異的に発現している遺伝子であることが分かった。ではCD25とFoxp３遺伝子との関係は？Foxp３遺伝子はTreg発生・機能のマスター制御遺伝子であり上流でCD25の発現をコントロールしている遺伝子であった。【Tregが免疫を抑制するメカニズム】骨髄で生まれたT細胞前駆細胞は胸腺髄質上皮細胞で厳しい選別を受ける。自己に対して親和性の高いものは「負の選択」。自己の細胞の親和性が低いものがエフェクター細胞になる。自己の細胞に中間的に親和性があるT細胞はTregになる。Tregになると核内のFoxp３遺伝子が発動し免疫抑制能が発動される（免疫自己寛容）。Tregの免疫抑制の方法は2つある。①サイトカインを用いた細胞間接触を伴わない免疫抑制。・・・通常のT細胞と異なりTregはIL2を産生しない。これはFoxp３遺伝子がIL２に結合して転写を抑制する結果IL2の産生が抑えられるためである。TregはIL2受容体恒常的に高発現することで周囲のIL2を消費させ撃退させる。抗原反応性T細胞を枯渇化させる。②細胞表面に発現する補助刺激分子を使った細胞間接触を伴う免疫抑制・・・Treg抗原による強力な免疫抑制は抗原抗原提示細胞とTregが受容体を通じて直接接触することでナイーブT細胞の活性化にブレーキをかけること。ここではCTLA-4表面分子（CD125）である。TregのCTLA-4はCD８０/CD８６と結合する親和性はナイーブT細胞のCD２８に結合する親和性より２０倍高い。TregのCTLA-4を特異的に欠損させたマウスは免疫抑制が失われてしまうので心筋炎などの多臓器の自己免疫疾患を発症する。【Tregの免疫応答】TregはサイトカインIL2の枯渇化と細胞間接触（CTLA-4）以外にエフェクター細胞に対してTGF-βやIL10IL３５などの抑制性サイトカインを放出。あるいは細胞性障害物質を放出しアポトーシスに導く。Tregは基本的な抑制活性を維持しつつも炎症のタイプに応じて免疫応答を臨機黄変に制御している。【Tregに免疫抑制されたナイーブT細胞】自己抗原との親和性によって左右される。（アポトーシス、アナジー、無変化）
2026年04月05日 17:06
